用于增强水不溶性活性剂的释放和吸收的方法

专利名称：用于增强水不溶性活性剂的释放和吸收的方法
技术领域：
本发明大体涉及制造水不溶性活性剂的释放和吸收得到增加的微粒的方法领域。相关申请案的交叉参考本申请案主张艾克·法米(Aqeel Fatmi)、金敬泰(Tae Kyoung Kim)和卡拉·马瑞格(Karla Madrigal)于2008年12月15日申请的名为“用于增强水不溶性活性剂的体夕卜释放禾口吸收的方法(Methods for Enhancing the In Vitro Release and Absorption of Water Insoluble Active Agents) ” 的 U. S. S. N，61/122，497 的优先权。
背景技术：
弱水溶性活性剂，尤其是液体和半固体形式的弱水溶性活性剂的配制因载剂与填充材料之间的不相容性而成为一项颇具挑战性的工作。这一不相容性可使活性剂随时间而发生凝集，从而导致体外/体内低溶出。此外，具有低水溶性和/或低体内吸收的活性剂 (依据生物医药分类系统(Biopharmaceutical Classification System)归为 BCS 第 II 类和第IV类的活性剂)可能会因体外与体内性能之间相关性的不确定性而难以整合成制剂。 举例来说，BCS第II类和第IV类活性剂可展现显著的食物效应(food effect)，尤其是高脂肪饮食的情况下。文献中已经描述过用于增强水溶性活性剂的溶解性和生物利用率的不同技术。利文赛吉(Liversidge)等人于美国专利第5，145，684号中描述了含有结晶活性剂物质的可分散粒子，其表面上吸收了表面改性剂。这些粒子是通过在研磨介质与表面改性剂存在下进行湿磨而制成。利文赛吉并未公开或提出，通过将水不溶性活性剂熔融或溶解于涂层材料中，并将混合物添加到亲水性或亲脂性载剂中以形成微粒，从而制备微粒。斯坦姆(Stamm)等人于美国专利第6，652，881号中描述了含有微粉化非诺贝特 (fenofibrate)的组合物，其中如根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)，使用75转/分钟(rpm)的旋转叶片所测量，在由含2重量％聚山梨醇酯80或0.025摩尔浓度(M)的月桂基硫酸钠的水构成的溶出介质中，所述组合物在5分钟内溶出至少10%、在10分钟内溶出 20%、在20分钟内溶出50%且在30分钟内溶出75%。这些组合物含有惰性水溶性载剂， 其覆盖有含微粉形式的非诺贝特活性成分、亲水性聚合物以及任选存在的表面活性剂的至少一层，和任选存在的一种或数种外相或外层。斯坦姆并未公开或提出通过将水不溶性活性剂熔融或溶解于涂层材料中，并将混合物添加到亲水性或亲脂性载剂中以形成微粒，从而制备微粒。瑞德(Ryde)等人于美国专利第6，375，986号中描述了固体剂型(solid dose)纳米颗粒组合物，其包含难溶性活性剂、至少一种聚合物表面稳定剂和磺基琥珀酸二辛酯钠 (dioctyl sodium sulfosuccinate, DOSS)。所述聚合物表面稳定剂被吸附到活性剂表面上，其量足以维持小于约1微米的有效平均粒度。瑞德并未公开或提出，通过将水不溶性活性剂熔融或溶解于涂层材料中，并将混合物添加到亲水性或亲脂性载剂中以形成微粒，从而制备微粒。
德贝克(Deboeck)等人于美国专利第5，545, 628号中描述了一种用于治疗哺乳动物高脂质血症或高胆固醇血症或二者的医药组合物，其含有有效量的非诺贝特和有效量的含一种或一种以上聚乙二醇化甘油酯的赋形剂。这些组合物是通过将非诺贝特与聚乙二醇化甘油酯共熔融以形成均勻混合物或溶液来制备而成。熔融混合物可填充到硬明胶胶囊中。德贝克并未公开或提出，通过将水不溶性活性剂熔融或溶解于涂层材料中，并将混合物添加到亲水性或亲脂性载剂中以形成微粒，从而制备微粒。雷安特制药公司(ReliantPharmaceuticals, Inc.)的 WO 2006/062933 中描述了含有溶解于脂肪酸酯中的非诺贝特的非诺贝特组合物。所述脂肪酸的酸部分或酯部分为 C1-C15基团，优选C1-C6基团，更优选C1-C4基团。可利用或不利用热，优选不利用加热，将非诺贝特溶解于脂肪酸酯中。‘933申请案中并未公开或提出通过将水不溶性活性剂熔融或溶解于涂层材料中，并将混合物添加到亲水性或亲脂性载剂中以形成微粒，从而制备微粒。需要其它用于增强水不溶性活性剂的溶解性和生物利用率的方法。因此，本发明的一个目的是提供用于增强水不溶性活性剂的溶解性和生物利用率的方法。本发明的另一目的是提供水不溶性活性剂溶解性和生物利用率获得增加的的组合物，及其使用方法。

发明内容
本文描述用于增加弱水溶性活性剂的体内释放和吸收的方法。所述方法涉及将弱水溶性活性剂溶解、熔融或悬浮于一种或一种以上脂肪酸、共轭脂肪酸、具有高HLB值的(半)固体表面活性剂和/或亲水性聚合物中。适合的脂肪酸包括Cltl-Cw脂肪酸，优选C16-CliJg肪酸。适合的共轭脂肪酸包括与甘油(例如甘油单酯)、单糖和/或聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG)共轭的Cltl-Cw脂肪酸，优选C16-Cw脂肪酸。适合的亲水性聚合物包括泊洛沙姆(poloxomer)和泊洛沙胺(poloxamine)。将活性剂混合物悬浮于亲水相或亲脂相中并均质化，由此形成悬浮于所述亲水相或亲脂相中的微粒。亲水相或亲脂相可充当第二控制速率的屏障，其可改变活性剂的释放速率。悬浮于亲水相或亲脂相中的粒子可配制成口服剂型。举例来说，分散于亲水性或亲脂性载剂中的微粒可囊封于硬或软明胶胶囊或非明胶胶囊中。最终制剂的粒度是由均质化过程，尤其是均质化时间决定。典型的粒度介于50纳米与25微米之间。在一个实施例中，粒子的直径为约0. 1微米到约25微米，优选为约10 微米到约25微米，更优选为约10微米到约20微米。在另一实施例中，微粒的直径小于10 微米、小于5微米、小于1微米、小于0. 5微米、小于0. 25微米或小于0. 1微米。这些微粒可呈球形或任何其它形状。由本文中所述方法制造的微粒可展现增强的溶出曲线。含有西洛他唑 (cilostazol)和非诺贝特的制剂的体外释放研究显示，西洛他唑在15分钟内100%溶出， 且非诺贝特在35分钟内超过90%溶出。此外，与Pletal (西洛他唑的片剂形式，悬浮于水中)以及悬浮于含有卵磷脂和卡普姆(Capmul)的油基载剂中的西洛他唑(CLZ-02)相比较，涂覆有脂肪酸的西洛他唑纳米粒子展现增强的体内吸收。


图IA是绘示含有悬浮于聚乙二醇(PEG)中的非诺贝特(释放的非诺贝特％)和脂肪酸(聚烃氧40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate) ( □)和单硬脂酸甘油酯(O))的微粒与含有悬浮于聚烃氧40硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯中的非诺贝特和脂肪酸的微粒( ) 随时间(分钟)变化的体外溶出曲线的比较的图。图IB是绘示含涂覆有聚烃氧40硬脂酸酯的西洛他唑(释放的西洛他唑％ )和脂肪酸共轭物(山嵛酸甘油酯，以Compritol 888 ATO 销售，且购自位于法国圣普列斯特的盖特福赛公司(feittfosse，Saint-Priest, France)) 的微粒( )与在均质化(口)和未均质化(Δ)条件下西洛他唑于卵磷脂和卡普姆中的悬浮液随时间(分钟)变化的体外溶出曲线的比较的图。图2Α是绘示在空腹条件下涂覆有山嵛酸甘油酯的西洛他唑纳米粒子的体内吸收相比Pletal (西洛他唑的片剂形式，悬浮于水中)和悬浮于含有卵磷脂和卡普姆的油基载剂中的西洛他唑(CLZ-O》有所增强的图。图2B是绘示在进食条件下涂覆有山嵛酸甘油酯的西洛他唑纳米粒子的体内吸收相比Pletal (西洛他唑的片剂形式)和CLZ-02有所增强的图。图3A是绘示在空腹条件下涂覆有脂肪酸的非诺贝特(〇)与悬浮于水中的非诺贝特(Δ)中非诺贝特的吸收(非诺贝酸，纳克/毫升)随时间(小时)变化的差异的图。图3B是绘示在非空腹条件下涂覆有脂肪酸的非诺贝特( )和悬浮于水中的非诺贝特(▲)以及在高脂肪饮食后服用涂覆有脂肪酸的非诺贝特(*)的非诺贝特吸收(非诺贝酸，纳克/毫升)随时间(小时)变化的差异的图。图4是绘示食物对三种非诺贝特制剂吸收的影响随制剂变化的图参照制剂(如实例3中所述)；固体脂质纳米粒子(solid lipid nanoparticle, SLN)；和带有高脂肪的固体脂质纳米粒子(SLN HF)。
具体实施例方式I.定义本文中使用的“水不溶性活性剂”是指不溶于水中和/或不与水形成均质单相的活性剂。举例来说，活性剂在水中的溶解度在25°C下小于10毫克/毫升；在25°C下小于5 毫克/毫升；在25°C下小于1毫克/毫升；或在25°C下小于0. 5毫克/毫升。本文中使用的“亲脂性载剂”是指对脂质具有亲和力的一种或一种以上物质。本文中使用的“亲水性载剂”是指对水具有亲和力的一种或一种以上物质。本文中使用的“半固体”是指具有固体和液体两者的特征，例如刚性和粘性介于固体与液体中间的一种或一种以上物质。本文中使用的“微粒” 一般是指具有相对较小粒度但未必在微米尺寸范围内的粒子；这一术语用于指尺寸可例如小于约50纳米到约100微米或更高的粒子。在一个实施例中，粒子的直径为约0. 1微米到约25微米，优选为约10微米到约25微米，更优选为约10 微米到约20微米。在另一实施例中，粒子的直径小于10微米、小于5微米、小于1微米、小于0. 5微米、小于0. 25微米或小于0. 1微米。除非另作说明，否则本文中使用的术语微粒涵盖微球、微胶囊、微米粒子和纳米粒子。微粒可为复合构造，并且未必为纯物质。这些微粒可呈球形或任何其它形状。
本文中使用的“不良吸收”是指在胃肠道中吸收有限的药物。在胃肠道中具有不良吸收的药物一般具有低水溶性，例如在25°C的水中溶解度小于10毫克/毫升。本文中使用的“高渗透性”是指根据质量平衡或与静脉内参考剂量相比较，药物在人体内的吸收程度经测定为投药剂量的> 90%。本文中使用的“高亲水-亲脂平衡”或“高HLB” 一般是指HLB约大于10，优选大于16的一种或一种以上物质。本文中使用的“表面活性剂”是指两性化合物，也就是说，含有亲水性基团和疏水性基团的化合物。表面活性剂可按其亲水-亲脂平衡(HLB)值分类。HLB值较小的表面活性剂亲脂性较强，而HLB值较高的表面活性剂亲水性较强。本文中使用的“AUCQ_24”是指在时间0到M小时内血浆浓度曲线下面积。AUCch24 是使用线性梯形法则(linear trapezoidal rule)计算。II.微粒制备方法本文描述制备含有一种或一种以上水不溶性活性剂的微粒的方法。这些微粒所含之活性剂涂覆有、溶解于或分散于一种或一种以上涂层材料中。示范性涂层材料包括脂肪酸、共轭脂肪酸、具有高HLB的表面活性剂、亲水性聚合物和其组合。与悬浮于水基或油基载剂中的活性剂相比，微粒中的活性剂可展现相对较快的溶出以及增加的吸收。A.活性剂任何治疗剂、预防剂或诊断剂、营养保健品(nutraceutical)或其它试剂(统称为 “活性剂”)都可并入微粒中。活性剂通常在体内具有低水溶性和/或不良吸收。在一个实施例中，活性剂是在体内具有高渗透性和低溶解性的活性剂，或在体内具有低渗透性和低溶解性的活性剂。依据生物医药分类系统，这些活性剂可分别表征为第II类和第IV类活性剂。适合的活性剂类别包括(但不限于)镇痛剂、消炎剂、抗寄生虫药、抗心律失常药、 抗细菌药、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗疟疾药、抗偏头痛剂、抗组胺剂、 抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗原虫剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑镇静剂、收敛剂、β肾上腺受体阻断剂、血制品和代用品、强心剂(cardiac ionotropic agent)、皮质类固醇、镇咳剂、诊断剂、利尿剂、多巴胺能剂、止血剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、前列腺素、性激素、兴奋剂和减食欲药、拟交感神经药、甲状腺试剂和血管扩张剂。第II类和第IV类活性剂的实例描述于艾米顿(Amidon)等人，分子制药学 (Mol. Pharm.)，第1卷，第1期，85-96 ^)04)。第II类和第IV类活性剂的实例包括(但不限于)非诺贝特、西洛他唑、乙酰唑胺(acetazolamide)、阿苯达唑(albendazole)、 别嘌醇(allopurinol)、硫唑嘌呤(azothioprine)、卡马西平(carbamaz印ine)、氯苯吩嗪(clofazimine)、氨苯砜(dapsone)、安定(diaz印am)、糠酸二氯尼特(diloxanide furoate)、强力霉素(doxycycline)、依发韦仓(efavirenz)、速尿(furosemide)、格列本脲(glibenclamide)、灰黄霉素(griseofulvin)、氟哌啶醇(haloperidol)、布洛芬 (ibuprofen)、洛匹那韦(Iopinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、氯硝柳胺(niclosamide)、 硝苯地平(nifedipine)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、甲状旁腺降钙素(parathyroid calcitonin)、视黄醇棕榈酸酯(retinol palmitate)、利托那韦(ritonavir)、磺胺嘧啶
7(sulfadiazine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。以含微粒和载剂的组合物的重量计，活性剂的浓度范围为最多约50%，优选为约到约30%，更优选为约到约15%。或者，微粒中药物的装载百分比为约到约
50%、约到约40%、约到约30%、约到约25%或约到约20%。在一个实施例中，活性剂为贝特类(fibrate)，例如非诺贝特。本文中使用的术语“贝特类”是指适用于本文中所述方法中的任何纤维酸衍生物，例如非诺贝特。非诺贝特是一种贝特类化合物，贝特类化合物的其它实例为苯扎贝特(bezafibrate)、 苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、赛普贝特(ciplofibrate)、 克利贝特(clinofibrate)、氯贝特(clofibrate)、氯贝酸(clofibric acid)、依托贝特(etofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)和苏奥贝特 (theofibrate)。一般说来，贝特类用于治疗例如高胆固醇血症、混合型脂血症、高甘油三酯血症、 冠心病和周围血管疾病(包括有症状性颈动脉疾病)等病状以及预防胰腺炎。非诺贝特也有助于防止由血液中高甘油三酯含量所引起的胰腺炎(胰腺炎症)的发生。还已知贝特类适用于治疗肾衰竭。贝特类也可用于通常使用脂质调节剂的其它适应症。本文中使用的术语“非诺贝特”用于指非诺贝特氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙酯)或其盐。非诺贝特可用来降低血液中的甘油三酯(类脂肪物质)含量。具体点说，非诺贝特可降低升高的LDL-C、总C、甘油三酯和Apo-B，并增加 HDL-C。这种药物还被批准作为治疗高甘油三酯血症(一种以血浆中极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)含量升高为特征的病症)的辅助疗法。由于常规微晶非诺贝特实际上不溶于适于注射的水性介质中，致使无法测定这种化合物的绝对生物利用率。然而，非诺贝特可被胃肠道充分吸收。在另一实施例中，活性剂是西洛他唑。西洛他唑是一种选择性PDE3磷酸二酯酶抑制剂，其治疗作用集中在cAMP。其抑制血小板凝集，并且是一种直接动脉血管扩张剂。其主要作用是扩张动脉，向腿部供血并减少血小板凝结。B.涂层材料水不溶性活性剂涂覆有一种或一种以上涂层材料。示范性涂层材料包括脂肪酸、 共轭脂肪酸、具有高HLB的表面活性剂、亲水性聚合物和其组合。涂层材料优选不是磷脂。1.脂肪酸和脂肪酸酯适合的脂肪酸包括Cltl-C18脂肪酸，优选C16-C18脂肪酸。示范性脂肪酸包括(但不限于)十二烷酸(月桂酸)、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸(珠光脂酸(margaric acid))、十八烷酸(硬脂酸)、二十烷酸(花生酸)、二十二烷酸(山嵛酸)、二十四烷酸(木蜡酸)、二十六烷酸(蜡酸)、二十七烷酸(h印tacosanoic)(廿七酸 (carboceric acid))、二十八烷酸(褐煤酸)、三十烷酸(蜂花酸)、三十二烷酸(虫漆蜡酸)、三十三烷酸(蜡蜜酸)、三十四烷酸(格地酸(geddic acid))和三十五烷酸(三十六烷酸)。脂肪酸可以是饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸或其组合。油，例如植物油，如大豆油，可单独使用或与上文所列的涂层材料组合使用。大豆油含有14. 4%饱和脂肪酸、23. 3%单不饱和脂肪酸(例如油酸)和57. 9%多不饱和脂肪酸(例如亚油酸和α亚油酸)。在一个实施例中，脂肪酸与甘油、单糖(例如山梨糖醇或脱水山梨糖醇)、聚氧化烯(例如聚乙二醇和聚丙二醇)或其组合共价偶合。这些物质称为共轭脂肪酸。适合的共轭脂肪酸包括(但不限于)脂肪酸聚乙二醇酯，例如以商品名Gelucire 市售者；脂肪酸脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；上文所列脂肪酸的甘油脂肪酸酯，例如甘油山嵛酸酯和甘油单硬脂酸酯；和其组合。脂肪酸的浓度范围以组合物(微粒和载剂)的重量计为约到约20%，优选以组合物的重量计为约5%到约15%。2.具有高HLB的表面活性剂水不溶性活性剂可涂覆有单独一种或一种以上表面活性剂或者一种或一种以上表面活性剂与一种或一种以上脂肪酸或共轭脂肪酸和/或一种或一种以上亲水性聚合物的组合。在一个实施例中，表面活性剂的HLB值约大于10、约大于12、约大于14或约大于 16(在1到18的范围内)。此项技术中已知具有所需HLB的表面活性剂。表面活性剂可为阴离子型、阳离子型或非离子型。在一个实施例中，表面活性剂是非离子型表面活性剂。所述表面活性剂的实例包括(但不限于)聚山梨醇酯20、40和80 (以TWEEN @的名称上市销售)、聚氧乙烯单硬脂酸酯、某些糖酯(例如蔗糖单月桂酸酯)、乙氧基化壬基酚、α烯烃磺酸酯、乙氧基化牛脂胺、氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物、乙氧基化大豆胺、脂肪酸和醇、聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬脂酸酯。在一个实施例中，表面活性剂是含有脂肪酸链的高HLB表面活性剂。适合的表面活性剂包括(但不限于)聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬脂酸酯。聚氧乙烯蓖麻油衍生物主要含有用30到50个氧化乙烯分子乙氧基化的蓖麻油酰基甘油(ricinoleyl glycerol) 0聚山梨醇酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为山梨糖醇和其酐的一系列部分脂肪酸酯与每摩尔山梨糖醇和其酐约20摩尔、5摩尔或4摩尔氧化乙烯的共聚物。所得产物是具有多种分子量的分子的混合物。聚氧乙烯烷基醚是例如月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇等线性脂肪醇(正醇)的一系列聚氧乙烯二醇醚。聚氧乙烯硬脂酸酯是由硬脂酸聚乙氧基化制成。不希望受任何理论的束缚，相信表面活性剂的亲水性部分可增强活性剂与水性溶出介质在体外或体内的相容性，并且脂肪酸链可经由脂肪酸氧化而增加吸收。在脂肪酸氧化期间，将消耗细胞内Ca2+，此导致间隙连接(gap junction)变宽，从而允许活性剂在细胞间通过。此外，此类经涂覆粒子因例如防止活性剂氧化，而比单独药物更稳定。表面活性剂的浓度以组合物(微粒和载剂)的重量计为约到约50%，优选为约5%到约15%。3.亲水性聚合物适合的亲水性聚合物包括(但不限于)泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、纤维素材料(例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、羧甲基纤维素)和多肽。亲水性聚合物的浓度以组合物重量计为约到约50%，更优选以组合物重量计为约5%到约15%。如果亲水性聚合物是聚乙二醇，那么浓度以组合物的重量计为约
9到约80 %、约30 %到约60 %、约35 %到约60 %，或以组合物(微粒和载剂)的重量计为约 40% 到约 60%。C.载剂材料在一个实施例中，微粒是通过将药物与涂层材料的混合物添加到医药学上可接受的载剂中而形成。在一个实施例中，载剂是亲水性或亲脂性载剂。将所得粒子悬浮于载剂中。载剂可为单一组分或多组分混合物。载剂可包括溶剂、表面活性剂或其它赋形剂。载剂材料可更改或改变微粒中药物的释放速率和/或药物的溶出速率。组合物可因微粒的控制释放特性和载剂的控制释放特性而展现两相释放曲线。变化载剂材料的定性和定量组成可允许调节活性剂的释放曲线。载剂可含有一种或一种以上速率控制赋形剂，其可调节活性剂的释放。示范性速率控制赋形剂包括(但不限于)山嵛酸甘油酯、GELUCIRE 、 克列莫佛(Cremophor)、氢化植物油、蜂蜡、纤维素聚合物(例如羟丙甲纤维素)、海藻酸盐、 CARB0P0L 和其组合。在一个实施例中，载剂为含有HLB值约大于10、约大于12、约大于14或约大于16 的表面活性剂的亲水性载剂，和/或其为水溶性的。示范性亲水性载剂包括(但不限于) 聚乙二醇、聚氧乙烯32月桂酸甘油酯(购自阿比泰克公司(Abitech)，商品名ACC0N0N M-44)、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯(购自阿比泰克公司，商品名ACC0N0N MC-8)和三缩四乙二醇(glycofurol)。亲水性媒剂可进一步含有一种或一种以上可混溶的溶剂，例如甘油、乙醇、三缩四乙二醇和辛酰己酰基聚乙二醇-8(capryl0capr0yl macrogol-8)(购自位于法国圣普列斯特的盖特福赛公司(Gattefosse S. A.，Saint Priest, France)，商品名 LABRASOL )。在一个实施例中，亲水性载剂为水或醇。在另一实施例中，载剂为含有聚乙二醇且任选含有一种或一种以上表面活性剂和/或水的亲水性载剂混合物。在特定实施例中，亲水性载剂是PEG 400(例如以组合物重量计57% )、水(例如以组合物重量计8% )与吐温 20 (Tween 20)(例如以组合物重量计10 % )的混合物。亲水性载剂也可含有克列莫佛RH 40。亲水性载剂的浓度以组合物(微粒和载剂)重量计一般为约50%到约85%，优选以组合物重量计为约70%到约80%。在另一实施例中，载剂为亲脂性载剂。在优选实施例中，亲脂性载剂的HLB值小于约10，和/或其为脂溶性的。示范性亲脂性油性媒剂包括(但不限于)植物油、中链甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、硬脂酸甘油酯(购自撒索公司(Sasol)，商品名IMWIT0R )、聚氧乙基化油酸甘油酯(购自位于法国圣普列斯特的盖特福赛公司(Gattefosse S.A.，Saint Priest, France)，商品名LABRAFIL )、矿物油、甘油单酯和甘油二酯乳化剂(例如单油酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯)、丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯(购自位于俄亥俄州哥伦布市的阿比泰克公司(Abitec Corp.，Columbus, Ohio)，商品名CAPMUL )， 以及二甲基聚硅氧烷，例如西甲硅油(simethicone)。亲脂性载剂的浓度以组合物(微粒和载剂)重量计一般为约10%到约50%，优选以组合物重量计为约5%到约35%。D.其它添加剂所述组合物可含有一种或一种以上认为安全且有效的医药学上可接受的赋形剂， 这些赋形剂可投予个体，而不会引起不合需要的生物副作用或不想要的相互作用。示范性
10添加剂包括(但不限于)溶剂、悬浮剂、分散剂、缓冲剂、PH调节剂、等渗调节剂、防腐剂、抗微生物剂和其组合。适于包括在本文中所述组合物中的添加剂包括(但不限于)抗氧化剂(例如α 生育酚，例如乙酸维生素E ；抗坏血酸；丁基化羟基苯甲醚；和丁基化羟基甲苯)；极性溶剂 (例如水、丙二醇和甘油)；疏水性溶剂(例如玉米油、蓖麻油、大豆油、橄榄油、鱼油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油，衍生自椰子油或棕榈仁油的中链甘油三酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)；和增粘剂(例如明胶、甘油、角叉菜胶、胶状二氧化硅、氢化植物油、聚烯吡酮 (povidone)和丙二醇海藻酸酯)。E.剂型 本文中所述微粒组合物一般配制用于经口或不经肠投予。适合的口服剂型包括胶囊，例如硬或软明胶胶囊或非明胶胶囊，或者口服悬浮液或糖浆。适合的不经肠制剂包括悬浮液。1.胶囊在一个实施例中，微粒组合物(微粒悬浮于亲水性或亲脂性载剂中)囊封于胶囊 (例如硬或软胶囊)中。胶囊可由天然和/或合成的成膜聚合物制备。适合的天然成膜材料包括(但不限于)明胶。非明胶胶囊包括(但不限于)由角叉菜胶、虫胶、海藻酸盐、果胶和玉米醇溶蛋白(zein)制成的胶囊。适合的合成成膜聚合物包括(但不限于)甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和丙烯酸酯(例如聚(甲基)丙烯酸酯)。组合物也可囊封于肠溶胶囊中，其中所述胶囊涂覆有肠溶涂层，或胶囊壳含有如贝纳制药公司(Banner Pharmacaps，Inc)的WO 2004/030658中所述的肠溶聚合物。硬壳胶囊通常是通过以下步骤制备形成两个胶囊半壳，用填充溶液填充其中一个半壳，随后将两个胶囊半壳密封在一起形成成品胶囊。软明胶胶囊通常是使用旋转模囊封法(rotary die encapsulation process)制备。此项技术中已知所述方法。胶囊壳可含有一种或一种以上添加剂。适合的壳添加剂包括增塑剂、遮光剂、着色剂、保湿剂、防腐剂、调味剂以及缓冲盐与酸，和其组合。增塑剂是添加到明胶中使材料变软且更具柔性的化学试剂。适合的增塑剂包括 (但不限于)甘油、山梨糖醇溶液(其为山梨糖醇与脱水山梨糖醇的混合物)和其它多羟基醇(例如丙二醇和麦芽糖醇)，或其组合。遮光剂可用于在囊封的活性剂对光敏感时使胶囊壳变得不透明。适合的遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、碳酸钙和其组合。着色剂可用于上市销售和产品标识/区分目的。适合的着色剂包括合成和天然染料和其组合。保湿剂可用来抑制软胶囊(softgel)的水分活度(water activity)。适合的保湿剂包括甘油和山梨糖醇，其通常为增塑剂组合物的组分。由于经适当贮藏的干燥软胶囊的水分活度较低，使得由微生物引起最大风险来自霉菌和酵母。为此，可将防腐剂并入胶囊壳中。适合的防腐剂包括对羟基苯甲酸烷酯，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸庚酯(统称为“对羟基苯甲酸酯”)，或其组合。
调味剂可用来掩蔽填充制剂的令人不快的气味和味道。适合的调味剂包括合成调味剂和天然调味剂。使用调味剂可能会因存在使明胶交联的醛而引起问题。因此，可以将缓冲盐和缓冲酸与含有醛的调味剂结合使用，以便抑制明胶的交联。2. 口服悬浮液或者，组合物可以例如糖浆等口服悬浮液形式投予。溶液或悬浮液可使用一种或一种以上医药学上可接受的赋形剂制备。适合的赋形剂包括(但不限于)表面活性剂、保湿齐IJ、增塑剂、结晶抑制剂、润湿剂、分散剂、PH调节剂、调味剂、着色剂和其组合。III.制造方法Α.微粒与含有悬浮于油基(例如卵磷脂和卡普姆，或聚烃氧40硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯)或水基载剂中的活性剂的制剂相比较，本文中所述微粒可在体内展现改进的溶出并增加吸收。这些微粒可通过共熔融法或共溶解法制备。举例来说，可将活性剂在取决于活性剂熔点的温度下熔融、溶解或悬浮于一种或一种以上熔融脂肪酸、共轭脂肪酸、亲水性聚合物和/或表面活性剂以及用于形成微粒的任何涂层材料中。在例如药罐等适合的反应容器中，在通常介于约40°C与约75°C之间，优选介于约40°C与60°C之间的温度下，将活性剂、涂层材料和任选存在的任何添加剂熔融。可以使用溶剂将活性剂溶解或悬浮于涂层材料中。通常在室温或更低温度下，伴随用力搅拌，将活性剂-涂层材料混合物添加到亲脂性或亲水性载剂中，和/或均质化，以形成悬浮于亲水性或亲脂性载剂中的微粒。或者， 可将亲水性或亲脂性载剂添加到药物与涂层材料的混合物中，并均质化，以形成微粒。搅拌活性剂-涂层材料混合物与亲水性或亲脂性载剂一段时间，直到混合物变得均勻，通常持续不到约30分钟的时间，由此形成微粒。在一个实施例中，搅拌混合物约10分钟，优选约5分钟，由此形成直径为约100纳米到约25微米，优选为约5微米到约25微米， 更优选为约10微米到约25微米，更优选为约10微米到约20微米的微粒。在另一实施例中，微粒的直径小于约10微米、小于约5微米、小于1约微米、小于0. 5微米、小于0. 25微米或小于0. 1微米。可通过变化混合时间来使微粒的直径发生变化；一般说来，混合时间越长，则粒度越小。也可使用均质化工艺来减小粒度。均质化是一种流体机械工艺，其涉及将粒子或液滴再分成微米尺寸，以产生稳定的分散液或乳液供进一步加工。这一工艺是在流体通过均质机高压阀(homogenizing valve)中的微小间隙时进行。这一工艺将与压缩、加速、压降和冲击组合而产生高湍流和剪切条件，从而使粒子和分散液在整个产物中崩解。均质化后，视操作压力和均质化时间而定，粒子呈均一尺寸。B.微粒的囊封单独或悬浮于亲水性或亲脂性载剂混合物中的微粒可囊封于硬或软胶囊中。这些胶囊可以是明胶胶囊或非明胶胶囊(例如角叉菜胶、淀粉、多糖等)。囊封可在室温下或在高温(对于软明胶胶囊，高达35°C ；且对于非动物性软壳胶囊，高达60°C )下进行，以便利填充物流动。软壳胶囊的囊封可使用旋转模囊封机，使用标准程序进行。干燥胶囊到所需的硬度和/或填充物含水量，以便利在包装、运输和贮藏期间处置胶囊。在尺寸适于吞咽的胶囊中，成品胶囊的填充物重量范围通常为100毫克到2200毫克。遵循标准程序加工胶囊， 并且可将其包装在瓶子或发泡包装中。胶囊可涂覆有一种或一种以上延缓释放的材料、延长释放的材料或肠溶材料。或者，可将微粒并入肠溶胶囊中，在这种肠溶胶囊的胶囊壳中含有肠溶聚合物，如贝纳制药公司(Banner Pharmacaps, Inc)的WO 2004/030658中所述。IV.使用方法本文中所述组合物可用于将活性剂投予有需要的患者。欲投予的活性剂的量易于由所属领域技术人员决定，且其取决于若干因素，包括欲治疗的疾病或病症以及患者的年龄和体重。具体点说，本文中所述组合物可用来投予难溶和/或吸收性不良的活性剂。本文中所述组合物可增强活性剂的溶出和/或生物利用率。本文中所述组合物的溶出性能至少部分取决于表面活性剂的HLB和/或改性的脂肪酸。水溶性较低的疏水性药物具有较差的溶出特征。为了改进药物的溶出，可以改变药物的物理特征以增加有效表面积。使用高HLB表面活性剂作为配制佐剂可通过增强在水或极性溶剂存在下的润湿和胶束增溶作用，来改进药物的溶出。此外，由于微粒上存在脂肪酸涂层，使得活性剂的吸收增强。含有悬浮于亲水性载剂中的涂覆有共轭脂肪酸的水不溶性药物的微粒展现的溶出速率比药物的水基或油基悬浮液要快。举例来说，含有涂覆有脂肪酸的非诺贝特微粒的制剂的体外释放研究显示，非诺贝特在15分钟内约85%溶出，且在60分钟内约100%溶出，明显快于悬浮于水性载剂中的非诺贝特。在空腹条件下，非诺贝特在体内的浓度是悬浮于水中的非诺贝特的浓度的2倍以上。在非空腹条件下，涂覆有脂肪酸的药物粒子中非诺贝特的吸收实质上高于悬浮于水中的非诺贝特。在非空腹条件与高脂肪条件下，涂覆有脂肪酸的微粒中非诺贝特的吸收相当。在另一实施例中，含有西洛他唑的制剂的体外释放研究显示，西洛他唑在15分钟内100%溶出，明显快于悬浮于含有卵磷脂和卡普姆的油基载剂中的西洛他唑(CLZ-02)和悬浮于水中的片剂形式的西洛他唑(Pletal )。在进食和空腹条件下，同一制剂显示比水基和油基悬浮液高的体内吸收。举例来说，在空腹条件下，本文中所述组合物的AUCch24比 Pletal 增加约400%，并且比悬浮于含有卵磷脂和卡普姆的油基载剂中的西洛他唑增加约 100%。除非另作定义，否则本文中使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所了解相同的含义。实例实例1.制备涂覆有脂肪酸的非诺贝特粒子制备含有脂肪酸和非诺贝特的微粒。在70°C下，伴随混合来熔融单硬脂酸甘油酯。 伴随搅拌，将非诺贝特缓慢添加到熔融的单硬脂酸甘油酯中。混合物保持在70°C，并缓慢添加亲水性载剂，同时以350转/分钟混合，直到混合物变得均勻。将混合物冷却到30°C。 冷却后，将混合物均质化，直到获得不含凝集物的悬浮液。用于形成微粒的具有药物与涂层材料的混合物和亲水相的组合物显示于表1中。表1.具有药物与涂层材料的混合物以及亲水相的组合物
权利要求
1.一种用于制备微粒的方法，其包含(a)将至少一种水不溶性活性剂溶解、熔融或悬浮于至少一种脂肪酸或共轭脂肪酸、表面活性剂、亲水性聚合物或其组合中，以形成混合物；和(b)将步骤(a)的所述混合物与亲水性或亲脂性载剂混合，以形成微粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述表面活性剂的亲水-亲脂平衡 (HLB)约大于10，优选约大于16。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述表面活性剂的浓度以所述组合物的重量计为约到约50%，优选以所述组合物的重量计为约5%到约15%。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述共轭脂肪酸选自由以下各物组成的群组 C10-C18甘油单酯、与聚氧化烯共轭的Cltl-C18脂肪酸、与单糖共轭的Cltl-C18脂肪酸和其组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述共轭脂肪酸的浓度以所述组合物的重量计为约到约20%，优选以所述组合物的重量计为约5%到约15%。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸为Cltl-C18脂肪酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸选自由以下各物组成的群组十二烷酸(月桂酸)、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸(珠光脂酸(margaric acid))、十八烷酸(硬脂酸)、二十烷酸(花生酸)、二十二烷酸(山嵛酸)、二十四烷酸(木蜡酸)、二十六烷酸(蜡酸)、二十七烷酸(h印tacosanoic)(廿七酸(carboceric acid))、 二十八烷酸(褐煤酸)、三十烷酸(蜂花酸)、三十二烷酸(虫漆蜡酸)、三十三烷酸(蜡蜜酸)、三十四烷酸(格地酸(geddic acid))、三十五烷酸(三十六烷酸)和其组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸的浓度以所述组合物的重量计为约到约20%，优选以所述组合物的重量计为约5%到约15%。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水性聚合物选自由泊洛沙姆(poloxomer)、 泊洛沙胺(poloxamine)和聚乙二醇组成的群组。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水性聚合物的浓度以所述组合物的重量计为约到约80%，优选以所述组合物的重量计为约30%到约60%，更优选以所述组合物的重量计为约5%到约15%。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述水不溶性活性剂是在介于约40°C与约70°C之间的温度下熔融、溶解或分散于所述涂层材料中。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中在室温或更低温度下，将步骤(a)的所述混合物添加到所述亲水性或亲脂性载剂中。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中将步骤(a)的所述混合物悬浮于亲水性或亲脂性载剂中，并均质化。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中所述亲水性载剂包含聚乙二醇、水和一种或一种以上表面活性剂。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其中所述水不溶性活性剂选自由以下各物组成的群组非诺贝特(fenofibrate)、西洛他唑(cilostazol)、 乙酰唑胺(acetazolamide)、阿苯达唑(albendazole)、别嘌醇(allopurinol)、硫唑口票呤(azothioprine)、卡马西平(carbamazepine)、氯苯盼嗪(clofazimine)、氨苯砜(dapsone)、安定(diazepam)、糠酸二氯尼特(diloxanide furoate)、强力霉素(doxycycline)、依发韦仓(efavirenz)、速尿(furosemide)、格列本服(glibenclamide)、 灰黄霉素(griseofulvin)、氟哌啶醇(haloperidol)、布洛芬(ibuprofen)、洛匹那韦 (Iopinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝苯地平(nifedipine) > 对乙酰氨基酚(paracetamol)、甲状旁腺降钙素(parathyroid calcitonin)、视黄醇棕榈酸酯(retinol palmitate)、利托那韦(ritonavir)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲噁唑 (sulfamethoxazole)禾口柳氮磺胺口比唆(sulfasalazine)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述活性剂为非诺贝特或西洛他唑。
17.—种可根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法获得的微粒，其包含至少一种水不溶性活性剂。
18.根据权利要求17所述的微粒，其中在进食或空腹条件下，与含有悬浮于水性介质中的所述活性剂的制剂相比，所述活性剂在水性介质中的溶出速率有所提高。
19.一种用于增强至少一种水不溶性活性剂的溶出和吸收的方法，其包含提供根据权利要求17所述的微粒。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述水不溶性活性剂选自由以下各物组成的群组非诺贝特、西洛他唑、乙酰唑胺、阿苯达唑、别嘌醇、硫唑嘌呤、卡马西平、氯苯吩嗪、氨苯砜、安定、糠酸二氯尼特、强力霉素、依发韦仑、速尿、格列本脲、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、洛匹那韦、奈韦拉平、氯硝柳胺、硝苯地平、对乙酰氨基酚、甲状旁腺降钙素、视黄醇棕榈酸酯、利托那韦、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑和柳氮磺胺吡啶。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述活性剂为非诺贝特或西洛他唑。
22.一种用于传递一种或一种以上水不溶性活性剂的医药组合物，其包含根据权利要求17所述的微粒。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述水不溶性活性剂选自由以下各物组成的群组非诺贝特、西洛他唑、非诺贝特、西洛他唑、乙酰唑胺、阿苯达唑、别嘌醇、硫唑嘌呤、卡马西平、氯苯吩嗪、氨苯砜、安定、糠酸二氯尼特、强力霉素、依发韦仑、速尿、格列本脲、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、洛匹那韦、奈韦拉平、氯硝柳胺、硝苯地平、对乙酰氨基酚、甲状旁腺降钙素、视黄醇棕榈酸酯、利托那韦、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑和柳氮磺胺吡啶。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述活性剂为非诺贝特或西洛他唑。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中所述微粒的直径介于100纳米与25微米之间。
26.根据权利要求22所述的组合物，其中所述微粒是囊封于软或硬明胶胶囊或非明胶胶囊中。
全文摘要
本文描述用于增加弱水溶性活性剂的释放和/或吸收的方法。所述方法涉及将弱水溶性活性剂溶解、熔融或悬浮于一种或一种以上熔融的脂肪酸、共轭脂肪酸、具有高HLB值的(半)固体表面活性剂和/或亲水性聚合物中。随后，将所述熔融的活性剂混合物悬浮于亲水性或亲脂性载剂中并均质化，由此形成悬浮于所述亲水性或亲脂性载剂中的微粒。所述悬浮于所述亲水性或亲脂性载剂中的粒子可囊封于硬或软明胶胶囊或非明胶胶囊中。相信由上述方法制造的这些微粒将展现增强的溶出曲线。含有西洛他唑(cilostazol)和非诺贝特(fenofibrate)的制剂的体外释放研究显示，西洛他唑在15分钟内100％溶出，且非诺贝特在35分钟内超过90％溶出。
文档编号A61K31/216GK102307576SQ200980156203
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月15日
发明者T·K·金, 卡拉·E·马德里加尔, 阿基尔·法特米 申请人:班纳制药公司