药物活性剂的制造方法
【专利摘要】本发明涉及药物活性剂的制造方法。本发明公开药物活性剂和其药学上可接受的盐的制备方法。
【专利说明】药物活性剂的制造方法
[0001]本申请是申请号为201080058864.9、申请日为2010年12月20日的发明专利申请
的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及N-(2_ (6_氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2，2，3，3_四氟丙氧基)苄基胺和其药学上可接受的盐的制备。
【背景技术】
[0003]5-HT6受体是5-羟色胺受体的G蛋白偶联受体超级家族的一个成员，并且与5-HT4和5_HT7受体一样，其积极地偶联于腺苷酸环化酶(Monsma, F.et al.MoL Pharmacol.1993，43，3，320-327)。大鼠5-HT6受体首先在1993年被克隆并且人同源物(其与大鼠5-肌6受体共享89%序列一致度)的克隆已经在1996年被报道(Kohen，R.et al.JNeurochem.1996, 66, I, 47-56)。5_HT6受:体在大鼠脑中的定位已经通过使用Northern分析法以及RT-PCR的mRNA定量分析法、免疫组织化学法和放射自显影法来进行研究。(Ward, R., et al.J.Comp Neurol.1996, 370, 3, 405-414;和 Ward, R.et al.Neuroscience 1995，64，4，1105-1111)。这些方法一致地在嗅结节，海马，纹状体，伏核和皮质区域中发现高水平的该受体。5-HT6受体不存在于或以极低的水平存在于周缘组织中。
[0004]对5_肌6受体的许多早期兴趣归因于以下观察:几种影响神经药剂在人5-肌6受体处是高亲合性拮抗剂。这些化合物包括阿米替林(Ki= 65 nM)和非典型性的抗精神病药氯扎平(Ki= 9.5 nM)，奥氮平(Ki= 10 nM)和喹硫平(33 nM)。参见 Roth, B.L.，et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，3，1403-1410。
[0005]选择性5-HT6受体拮抗剂治疗认知性功能紊乱的用途是广泛被接受的并且是以几条推理线为基础的。例如，选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能的和谷氨酸能的(glutamatergic)神经元功能。胆碱能的和谷氨酸能的神经元系统在认知功能上起着重要作用。胆碱能的神经元路径已知对于记忆形成和固化是重要的。中枢作用的抗胆碱能药物损害在动物和临床研究中的认知功能，并且胆碱能性的神经原的损失是阿尔茨海默氏病的一个标志。相反地，认为胆碱能功能的刺激改进认知特性，并且目前被批准用于治疗阿尔茨海默氏病中的认知缺陷的两种药物，加兰他敏和多奈哌齐，两者都是乙酰胆碱酯酶抑制齐Li。在前额皮质中的谷氨酸能的体系也已知涉及到认知功能(Dudkin, K.N.，et al.Neurosc1.Behav.Physiol.1996, 26, 6, 545-551)。
[0006]选择性5-HT6 受体拮抗剂的活性在认知功能的动物模型中得到验证。自从第一种选择性5-HT6受体拮抗剂的公开之后，对于这些选择性化合物在认知功能的模型中的活性已经有几篇报道。例如，选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271046改进在Morris水迷宫中的性能(Rogers, D.et al.Br.J.Pharamcol.1999, 127 (suppl.): 22P)。这些结果与以下发现一致:引导至5-HT6受体序列的反义低聚核苷酸的慢性1.c.V.给药会导致在morris水迷宫中的特性的一些测量中的改进(Bentley, J.et al.Br.J.Pharmacol.1999,126，7，1537-42)。SB-271046治疗也会导致在成年大鼠的空间变换操作性行为试验中的改进。
[0007]目前，几种5-HT6受体拮抗剂在临床研发中作为认知功能紊乱病症的有潜力的治疗剂。5-HT6受体拮抗剂，SB-742457，在阿尔茨海默氏患者中具有临床益处的第一份报道进一步提供了这一途径的治疗潜力的证据。
[0008]N-(2_ (6_氟-1H-吲哚_3_基)乙基-(2，2，3，3_四氟丙氧基)苄基胺是目如处于临床研发中的有效力和选择性5-HT6受体拮抗剂。它的化学结构描述为以下式I的化合物。
【权利要求】
1.式II化合物的制备方法，包括以下步骤:
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)的溶液在约75°C到约85°C的温度下混合。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)的溶液被搅拌低于约2小时。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤(a)的溶液在约2-8°C的温度下被添加到6-氟吲哚和乙酸的混合物中。
5.权利要求1-4中任`一项的方法，其中碱性水溶液是NaOH水溶液。
【文档编号】C07D209/14GK103694161SQ201410004542
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2010年12月20日 优先权日:2009年12月23日
【发明者】F.特克尔森, M.H.罗克, S.特雷彭达尔 申请人:H. 隆德贝克有限公司