专利名称：一种联苯双酯的组合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种以联苯双酯为主要活性成分制成的自微乳化制剂及其制备方法。
背景技术：
联苯双酯，英文名biphenyl dimethyl dicarboxylate，化学名4，4-二甲氧基-5，5，5，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，分子式为C20H18O10，分子量为418.3。联苯双酯是合成的五味子丙素类似物，临床上用于慢性、迁延性肝炎的治疗，属于国家基本药物。动物实验证明联苯双酯能明显降低四氯化碳和硫代乙酞胺等多种化学毒物引起的高血清谷丙转氨酶(SGPT)，同时减轻肝脏的病理损伤，而未见明显毒性作用。临床进一步证明此药降SGPT的作用很强，且在SGPT降低的同时，病人自觉症状好转，多项肝功能指标改善。联苯双酯不溶于水，微溶于甲醇、乙醇，易溶于氯仿。现有的联苯双酯口服剂型有片剂、胶囊剂、冲剂、口服混悬液和滴丸。
联苯双酯难溶于水的性质使得目前的市售制剂体外溶出差，体内吸收少，不能获得理想的生物利用度(口服生物利用度一般低于25％)联苯双酯滴丸中药物呈高度分散状态，体外溶出相对较高，生物利用度相对较大，但也只在30％左右。随着放置时间的延长，滴丸一般有老化问题，溶出度或生物利用度可能下降；另外，滴丸的剂型特点使其含药量较低(市售联苯双酯滴丸的规格为1.5mg/粒)，因此联苯双酯滴丸需要每次服用5-10粒，每日三次。肝炎患者需长期服药，小规格的联苯双酯滴丸相对而言服用不方便，在一定程度上也降低了患者的依从性。
中国专利CN1478465A公开了一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物以及包含该药物组合物的乳剂。CN 100998561A公开了一种联苯双酯静脉注射乳剂。乳剂为多分散体系统，也称粗分散体系统，有明显的相界面，是典型的热力学不稳定体系统，储存中易出现絮凝、聚集，分层、合并、以及相转变等现象。同时乳剂因为已加入的水相，体积变大，储存和运输也不方便。
为了解决现有联苯双酯液体药物制剂的不足，我们经过长时间的研究，开发出了一种新型联苯双酯自微乳化制剂。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种新型联苯双酯自微乳化制剂。
本发明所述制剂含有重量比为1∶1-20∶1-25∶1-25的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。
其中，所述油相选自大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、油酸乙酯、杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鲨烯，油酸、亚油酸中的一种或几种；油相优选为油酸乙酯。
所述乳化剂选自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂酸钠、磷脂、甘油单酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯中的一种或几种混合；乳化剂优选为聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温80)和/或聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。
所述助乳化剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚中的一种或几种。助乳化剂优选为聚乙二醇400和乙醇，重量比为1-3∶1，优选为3∶1。
优选的本发明的制剂含有重量比为1∶1-10∶1-15∶1-15的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。
更优选的，本发明的制剂含有重量比为1∶3-7∶5-12∶5-12的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。
本发明最优选的联苯双酯自微乳化制剂含有 本发明其它优选的联苯双酯自微乳化制剂在实施例中。
本发明的联苯双酯自微乳化制剂的制备方法包括，将药物溶解于乙醇或其它溶剂中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。
另外，本发明的联苯双酯自微乳化制剂根据需要还可以加入其它添加剂，如芳香剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明的联苯双酯自微乳化制剂可根据常规方法制成各种合适口服的剂型，如口服液、软胶囊、液体硬胶囊和微囊。
本发明优选的联苯双酯自微乳化制剂及其制备方法在实施例中。
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。
我们经过研究发现，PEG400作助乳化剂虽然有良好的自乳化性能，但其与乳化剂(Tween80)和油相混合后在室温放置时易于分层，油溶液外观不符合要求，丙二醇作助乳化剂油相黏度大，乳化速度较慢，乳化性能次于PEG400，而乙醇作为助乳化剂，油溶液黏度小，乳化速度快，所以考虑将两种助乳化剂混合后加入，油溶液外观和乳化性能的考察结果如下表。
表1 助乳化剂种类对乳化性能的影响 乳化剂 Tween 80 PEG400∶丙二醇PEG400∶乙醇乙醇∶丙二醇 助乳化剂 (3∶1)(3∶1) (3∶1) 油相外观混浊 澄清透明澄清透明 乳滴粒径(nm)48.62 33.25 301.2 研究结果表明实验发现PEG400/丙二醇做助乳化剂，按(3∶1，2∶1，1∶1)混合后加入油和乳化剂中，油相溶液外观均不澄清，不能得到均一的油相制剂，但加入水中后自乳化性能良好；虽然是很好的微乳系统，但不适合作为自微乳化制剂。丙二醇/乙醇做助乳化剂按(3∶1，2∶1，1∶1)混合油溶液外观澄清均一，但乳化速度稍慢，粒径比较大，混合比例的变化对粒径的大小没有显著影响。
PEG400与乙醇混合(3∶1，2∶1，1∶1)做助乳化剂与两种助乳化剂配伍的油溶液外观澄清透明，流动性好，乳化后粒径小，显示了良好的自乳化性能，随着乙醇的比例增大，油相混合后乳化速度加快，但对乳化后粒径没有影响。由于PEG400对联苯双酯的溶解性较好，同时为了减少处方中挥发性醇的含量，选择PEG400∶乙醇混合液(重量比例为1-3∶1)做为助乳化剂。
本发明的联苯双酯自微乳化制剂中含有乳化剂，以联苯双酯为1份(重量)计，乳化剂为1-25份，优选为1-15份。其中乳化剂可选自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂酸钠、磷脂、甘油单酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、以及它们的混合物。优选的是聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温80)和/或聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。
本发明的联苯双酯自微乳化制剂中含有油相，以联苯双酯为1份(重量)计，油相为1-20份，优选为1-10份。其中油相可选自大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、油酸乙酯、杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鲨烯，油酸、亚油酸中的一种或几种。优选的是油酸乙酯。在研究中选用大豆油、油酸乙酯为油相，分别与乳化剂、助乳化剂配伍，实验结果显示油酸乙酯比大豆油自乳化性能好，处方载油量可达到30％，而大豆油的含量超过5％，就不能形成自微乳。所以本研究优选油酸乙酯作为油相。
本发明的联苯双酯自微乳化制剂具有良好的乳化能力，在人工胃酸(pH1.2)、蒸馏水和人工肠液(pH7.4)中均具有良好的自微乳化性能。乳化时间均小于10秒，所得乳液澄明，具淡兰色乳光，平均粒径为40nm，且粒径分布集中。说明不同pH的稀释介质对粒径的影响并不大。同时，由粒径测定的结果可以看出，含药微乳的粒径相比空白微乳，粒径无显著性差异，微乳制剂放置24小时后，未见药物晶体析出。
表2 本发明的联苯双酯自微乳化制剂的乳化能力测定
本发明的联苯双酯自微乳化制剂，为单一油相，质量稳定。口服后经胃肠道的轻微蠕动可以自发形成水包油乳剂，从而依靠细小油滴比表面积的增大显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，大大增加药物的生物利用度，同时形成的乳滴还可以大大减少药物对胃肠道粘膜的刺激性。常规的油溶液灌装在软胶囊或硬胶囊中容易大规模生产，且质量稳定。
本发明通过选择适宜的组方，将难溶性药物联苯双酯溶解于与水互溶的液体中，制成联苯双酯溶液系统，再制备成适当的口服制剂。本发明的制剂可提高联苯双酯在体外的溶出度，因此可能提高体内的吸收同时采用适当剂型(如软胶囊剂、硬胶囊剂和口服液体制剂等)可以减少用药的数量(如每次2-4粒)。本发明可使联苯双酯快速地从介质中扩散出来，有利于提高难溶性药物联苯双酯在体外的释放和体内的吸收。
综上所述，本发明的联苯双酯自微乳化制剂明显克服了现有制剂存在的问题。本发明的制剂遇水后可迅速自发乳化形成粒径在100nm以下的微小乳滴，有利于提高联苯双酯的溶解度和溶出速度，从而提高联苯双酯的口服生物利用度；同时，本发明的联苯双酯自微乳化制剂生产过程中仅涉及单一油相，显著提高了药物的稳定性，延长了保质期，另外，本发明制备工艺简单易行、质量稳定可控；服用前为油溶液，体积小，物理稳定性好。
图1、本发明实施例1中微乳的粒径测定结果
具体实施例方式 下面将结合实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1联苯双酯口服液的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。取1ml透明液体，加入20ml水中轻摇分散10秒后，在激光散射粒度测定仪(Zetasizer Nano，Malven公司)上测定其粒径，结果见附图1。
实施例2联苯双酯软胶囊的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。将液体混合物填充于软胶囊中，该胶囊是用明胶、甘油和纯水通过常规方法制备的。
实施例3联苯双酯口服液的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。
实施例4联苯双酯软胶囊的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。将液体混合物填充于软胶囊中，该胶囊是用琥珀酸、明胶、甘油和纯水通过常规方法制备的。
实施例5联苯双酯软胶囊的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。将液体混合物填充于软胶囊中，该胶囊是用明胶、甘油和纯水通过常规方法制备的。
实施例6联苯双酯软胶囊的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。将液体混合物填充于软胶囊中，该胶囊是用明胶、甘油和纯水通过常规方法制备的。
实施例7联苯双酯口服液的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。
实施例8联苯双酯软胶囊液的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。将液体混合物填充于软胶囊中，该胶囊是用明胶、甘油和纯水通过常规方法制备的。
实施例9联苯双酯软胶囊液的制备 将药物溶解于乙醇中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。将液体混合物填充于软胶囊中，该胶囊是用明胶、甘油和纯水通过常规方法制备的。
权利要求
1.一种联苯双酯自微乳化制剂，含有重量比为1∶1-20∶1-25∶1-25的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂，其中，所述油相选自大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、油酸乙酯、杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鲨烯，油酸、亚油酸中的一种或几种；所述乳化剂选自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂酸钠、磷脂、甘油单酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯中的一种或几种混合；所述助乳化剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，含有重量比为1∶1-10∶1-15∶1-15的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，含有重量比为1∶3-7∶5-12∶5-12的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述油相为油酸乙酯，所述乳化剂为聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯和/或聚氧乙烯蓖麻油，所述助乳化剂为聚乙二醇400和乙醇。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述助乳化剂聚乙二醇400和乙醇的重量比为1-3∶1。
6.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，各组分的比例为
组成成分重量比例
联苯双酯1份
油酸乙酯7份
吐温80 12份
聚乙二醇400 9份
乙醇3份。
7.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，各组分的比例为
组成成分重量比例
联苯双酯1份
油酸乙酯5份
Cremophor EL10份
PEG400 6份
乙醇6份。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，根据需要加入药物可接受的载体如芳香剂、防腐剂、抗氧剂。
9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，口服的药物制剂形式，选自口服液、软胶囊、液体胶囊或微囊。
10.根据权利要求1所述的制剂的制备方法，其特征在于，包括，将药物溶解于乙醇或其它溶剂中，与其他组分在搅拌下混合均匀，得澄清透明液体。
全文摘要
本发明涉及一种联苯双酯的组合物及其制法，由重量比为1∶1-20∶1-25∶1-25的联苯双酯，油相，乳化剂和助乳化剂组成，其中，所述油相选自大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、油酸乙酯、杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鲨烯，油酸、亚油酸中的一种或几种；所述乳化剂选自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂酸钠、磷脂、甘油单酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯中的一种或几种混合；所述助乳化剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚中的一种或几种。
文档编号A61P1/16GK101810575SQ20101010552
公开日2010年8月25日 申请日期2010年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者刘晓彤 申请人:刘晓彤