专利名称：：一种盐酸二甲双胍肠溶缓释片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及盐酸二甲双胍制剂，特别是涉及一种盐酸二甲双胍肠溶缓释片及其制备方法。
背景技术：
：盐酸二甲双胍是目前世界发达国家广泛使用的唯一口服类抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度。该药与磺脲类的作用机制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。盐酸二甲双胍降血糖的主要机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，对血糖正常者无效；不剌激胰岛素分泌，能保持或减轻体重；在临床应用40余年来，取得了良好的降糖效果，深受临床医生和患者的欢迎。盐酸二甲双胍的副作用主要是胃肠道反应，症状主要有恶心、呕吐、厌食、腹泻等，目前市场上的盐酸二甲双胍制剂主要有盐酸二甲双胍片、缓释片、肠溶片等。缓释片可延缓药品的释放速度，延长药效时间，降低药品在肠胃中的浓度，降低对胃肠道的副作用。肠溶片在胃中不崩解，不会对胃粘膜造成剌激，可以在一定程度上避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应。现有技术中也存在具有类似功能的盐酸二甲双胍片，例如专利CN1561980A公开了一种所谓的盐酸二甲双胍肠溶缓释片，在其说明书表2中公开了9组试验，其效果均不理想，上述9组试验中，效果最好的第9组试验，盐酸二甲双胍的释放度过快，而且更重要的是该申请中并未进行盐酸二甲双胍在酸液中的释放度试验，如果盐酸二甲双胍在酸液中释放度不合适，其最终的释放度试验并无意义。
发明内容本发明所要解决的技术问题是如何将盐酸二甲双胍缓释片和肠溶片的优点融合在一起，提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释片及其制备方法。为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案本发明盐酸二甲双胍肠溶缓释片是由盐酸二甲双胍缓释片包肠溶衣制备而成。按照重量份计算，制备上述肠溶缓释片的缓释片是由盐酸二甲双胍5070份、羧甲基纤维素钠3.06.5份、羟丙甲纤维素18.030.0份和聚乙烯吡咯烷酮K307.711.6份，以30%聚丙烯酸树脂IV乙醇溶液3.06.0份为粘合剂制备而成。聚丙烯酸树脂在药物制剂中通常被用作肠溶、胃溶包衣剂。我们发现其可以达到缓释的效果，因为它很难溶于水，自然遇水也不会发粘，用它做粘合剂制备的颗粒，在压力作用下结合在一起，其也会因为水的进入使得之间的镶嵌结构缓慢瓦解；而且其是成膜性包裹药物的，药物主要在碱性条件下才被释放，即可阻止药物在胃内释放速率。可见，聚丙烯酸树脂在本发明的处方中既可用做粘合剂，也具有缓释功能。前述盐酸二甲双胍肠溶缓释片的制备方法将制备好的盐酸二甲双胍缓释片喷上肠溶包衣液包衣，即得。进一步的，上述制备方法为取盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K30，以30%聚丙烯酸树脂IV乙醇溶液为粘合剂，按片剂常规工艺制粒、烘干、整粒，在整粒后的干燥颗粒中加入润滑剂混匀后压片，喷包肠溶衣液包衣，即得。处方筛选过程盐酸二甲双胍极易溶于水，为了使药物缓慢释放，有效血药浓度能维持较长时间，以达到较好的治疗目的，我们制成盐酸二甲双胍肠溶缓释片，为骨架型。以每片含盐酸二甲双胍500mg，采用控释材料中的一种或数种以及不同规格、不同用量组方，进行体外释放度试验，从多个缓释处方中发现2号处方缓释效果较好，且颗粒的可压性、流动性和处方的重现性均佳，故确定处方2为本缓释片处方。处方筛选过程如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>以处方2为本缓释片基本处方，制备三批样品。再以0.lmo1/1盐酸溶液和p朋.8的磷酸盐缓冲液作为本品的释放介质，方法采用转篮法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，转速为每分钟100转，取样点为l小时、3小时和IO小时，据此条件测定了三批样品的释放度，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>与上市肠溶片和进口缓释片的释放度曲线的比较1、上市盐酸二甲双胍肠溶片的释放度曲线的绘制取盐酸二甲双胍肠溶片，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法方法2)，先以0.lmol/L盐酸溶液900ml作为溶出介质，转速100转/分，依法操作，2小时后，置900mlpH6.8磷酸盐缓冲溶液中，并分别在5、10、20、30、45分钟取样5ml(同时补液5ml)，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液lml至100ml容量瓶，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(附录IVA)在233nm处测定吸收度，按盐酸二甲双胍的吸收系数(E1%lEm)为798计算出每片的溶出量。结果下表上市盐酸二甲双胍肠溶片释放度曲线(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>可见，普通肠溶片在2个半小时内药物已完全释放，不具备缓释功能(附图1)。2、本品与进口盐酸二甲双胍缓释片的释放度曲线的比较测定了本品(每批6片)与进口盐酸二甲双胍缓释片以O.lmol/1盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液作为释放介质，在0.lmol/1盐酸溶液2小时和pH6.8的磷酸盐缓冲液0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24小时测定各点的释放量，测定结果见下表，绘制三批样品与进口对照品释放度曲线。表本品与对照品释放度测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>可见，普通缓释片在前2个小时内(酸中，亦即模拟胃中)药物已经开始释放，不具备肠溶功能(附图2)。3、本品的释放度曲线取本品(每批6片)，以0.lmol/1盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液作为本品的释放介质，绘制释放曲线。上述数据图表可见本盐酸二甲双胍肠溶缓释片兼具肠溶、缓释功能，较单纯肠溶片、缓释片有优势(附图3)。同时对试制的样品(090504)进行了影响因素试验(光照试验、高温试验、高湿试验)，方法与结果如下(1)光照试验在室温条件下，本品去除外包装将样品平摊在平皿里，在45001ux光强度下放置5、10天后取样检测。试验数据见下表光照试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>[OO43](2)高温试验本品去除上市包装分别于6(TC的烘箱中放置5、10天后取样检测。试验数据见下表高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(3)高湿试验本品去除上市包装分别放入恒湿器皿中，于25t:、相对湿度92.5%敞口放置考核5、10天后取样检测。试验数据见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>5(40°C、RH75%)模拟上市包装放置6个月，室温长期留样考查6结果均符合规定。说明本品是较稳定的。发明优化了处方工艺，制备产品工艺性能良好，易于成型，片重较10小，易于患者服用。并将缓释片和肠溶片融合在一起，制备出来盐酸二甲双胍肠溶缓释片这种新剂型，由于使用了肠溶片这种剂型，所以使得二甲双胍在胃中不崩解，不对胃粘膜造成剌激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应，同时本品又是缓释制剂，可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数。图1上市盐酸二甲双胍肠溶片释放曲线图图2本品与进口对照品释放度曲线图图3本品的释放度曲线图实施例1:1、制剂处方盐酸二甲双胍500g、羧甲基纤维素钠40g、羟丙甲纤维素200g、聚乙烯吡咯烷酮K3080g、30X聚丙烯酸树脂(IV号乙醇溶液60120ml、硬酯酸镁1%、肠溶衣粉(类白色，湖州展望药业有限公司的肠溶包衣剂)和乙醇适量，制成500mg盐酸二甲双胍/片的肠溶缓释片。2、制备工艺(1)粘合剂的配制精密称取聚丙烯酸树脂IV号适量，用95%乙醇配制成浓度为30%的溶液，备用。(2)片芯的制备取主药盐酸二甲双胍与辅料羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30充分混匀后过60目筛，以30%聚丙烯酸树脂IV乙醇溶液60120ml为粘合剂，制软材，24目筛制粒，5(TC烘干30分钟后24目筛整粒，加入整粒后粒料1%(重量)的硬酯酸镁充分混匀，压制成1000片。(3)包肠溶衣称取肠溶衣粉适量，缓缓加入70%的乙醇溶液中，配制成6%的包衣液，在磁力搅拌器上不停地搅拌，直至完全溶解，取片芯置包衣锅内，锅转速3040转/分钟，锅内温度为4050°C，不间断喷包衣液至片芯上，直至均匀包上一层肠溶衣，干燥即得。实施例2:制剂处方盐酸二甲双胍500g、羧甲基纤维素钠30g、羟丙甲纤维素300g、聚乙烯吡咯烷酮K30116g、20X聚丙烯酸树脂IV号60120ml、硬酯酸镁1.0X、肠溶衣粉(类白色，湖州展望药业有限公司的肠溶包衣剂)和乙醇适量，按照实施例1的方法制成500mg盐酸二甲双胍/片的肠溶缓释片实施例3:制剂处方盐酸二甲双胍500g、羧甲基纤维素钠30g、羟丙甲纤维素300g、聚乙烯吡咯烷酮K30116g、20X聚丙烯酸树脂II号60120ml、硬酯酸镁1.0%、肠溶衣粉(类白色，湖州展望药业有限公司的肠溶包衣剂)和乙醇适量，按照实施例1的方法制成500mg盐酸二甲双胍/片的肠溶缓释片实施例4:制剂处方盐酸二甲双胍700g、羧甲基纤维素钠65g、羟丙甲纤维素180g、聚乙烯吡咯烷酮K3077g、40X聚丙烯酸树脂III号60120ml、硬酯酸镁1.0%、肠溶衣粉(类白色，湖州展望药业有限公司的肠溶包衣剂)和乙醇适量，按照实施例1的方法制成500mg盐酸二甲双胍/片的肠溶缓释片。权利要求一种盐酸二甲双胍肠溶缓释片，其特征在于所述缓释片是由盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，以树脂的乙醇溶液为粘合剂制备而成。2.按照权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释片，其特征在于所述树脂为聚丙烯酸树脂。3.按照权利要求2所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释片，其特征在于按照重量份计算，所述缓释片是由盐酸二甲双胍5070份、羧甲基纤维素钠3.06.5份、羟丙甲纤维素18.030.0份和聚乙烯吡咯烷酮K307.711.6份，以聚丙烯酸树脂的乙醇溶液3.06.0份为粘合剂制备而成。4.按照权利要求3所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释片，其特征在于所述聚丙烯酸树脂为聚丙烯酸树脂11、聚丙烯酸树脂III或聚丙烯酸树脂IV。5.按照权利要求2-3任一所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释片，其特征在于，按照重量份计算，所述聚丙烯酸树脂乙醇溶液的浓度为20%40%。6.按照权利要求5所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释片，其特征在于以30%聚丙烯酸树脂IV乙醇溶液为粘合剂制备而成。7.权利要求1-6任一所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释片的制备方法，其特征在于将制备好的盐酸二甲双胍缓释片喷上肠溶包衣液包衣，即得。8.按照权利要5所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释片的制备方法，其特征在于取盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K30，以30%聚丙烯酸树脂IV乙醇溶液为粘合剂，按片剂常规工艺制粒、烘干、整粒，在整粒后的干燥颗粒中加入润滑剂混匀后压片，喷肠溶包衣液包衣，即得。全文摘要本发明公开了一种盐酸二甲双胍肠溶缓释片，它是由盐酸二甲双胍缓释片包肠溶衣制备而成。与现有技术相比，本发明将缓释片和肠溶包衣技术融合在一起，制备出盐酸二甲双胍肠溶缓释片这种新剂型。由于使用了肠溶包衣这种技术，可以使得盐酸二甲双胍在胃中不崩解，不会对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；同时也避免了盐酸二甲双胍被胃液破坏，提高了其生物利用度。同时本品又是缓释制剂，药物可在体内平稳释放，长时间维持有效血药浓度，避免了短时血药浓度过高而可能带来的毒副作用；减少药品的服用次数，也提高了患者的依从性。文档编号A61K47/38GK101785763SQ20101010523公开日2010年7月28日申请日期2010年2月4日优先权日2010年2月4日发明者张凡,金联荪申请人:贵州天安药业股份有限公司