专利名称：银杏黄酮苷元固体分散体及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及银杏黄酮苷元固体分散体及其制备方法。
背景技术：
银杏叶为银杏科银杏属植物银杏(Ginkgo biloba L.)的叶。银杏原产我国，以 野生种存在于我国浙江天目山、大别山等地。银杏叶中的黄酮类化合物通常以没有活性的 糖苷结合形式存在，只有经肠道菌群的葡萄糖苷酶分解后，形成银杏黄酮苷元才具有生物 活性。未被肠道菌群分解的糖苷型银杏黄酮类化合物不易被吸收，直接从胆汁分泌入肠道 排出体外。许多研究表明，银杏黄酮苷元具有多种生物活性，除利用其抗菌、消炎、抗突变、 降压、清热解毒、镇静、利尿等作用外，在抗氧化、抗癌、防癌、抑制脂肪酶等方面也有显著效 果。目前上市的含有银杏黄酮的制剂有银杏叶片等，但这些制剂中的活性成分口服吸收差， 生物利用度低。银杏黄酮苷元不溶于水及其水性介质，故制成注射剂因其难溶性载药量低； 而制成口服制剂因其难溶性，药物在水中体外速度较慢，生物利用度低。
江南大学申请的专利200510095762. 5号《一种黄酮苷元微胶囊的制备方法》是以 大豆异黄酮苷元或银杏黄酮苷元为芯材，以明胶、乳清蛋白或大豆分离蛋白分别和麦芽糊 精等混配作为壁材，制造的黄酮苷元微胶囊。这个专利技术仍然没有解决其体内吸收的问 题。
发明内容
本发明的目的在于提供银杏黄酮苷元固体分散体，将固体分散体技术应用于银杏 黄酮苷元，以提高药物稳定性、溶解度和溶出速度，并克服固体分散物容易出现的老化问 题。 本发明的又一 目的在于提供银杏黄酮苷元固体分散体的制备方法，使之能够在多 种剂型中应用。 发明人针对银杏黄酮的药用价值及其体内吸收特性，提出一种新的药用物质，即 银杏黄酮苷元。它是按现有技术从银杏叶药材中提取得到银杏黄酮苷元，对该药材的有效 成分进行水解，使其中的苷类物质脱去糖基，生成更具生物活性的苷元。 发明人提供的银杏黄酮苷元固体分散体是采用银杏黄酮苷元为活性成分，加 入高分子载体材料、抗氧剂和抗粘剂，银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗粘剂按照
i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)的比例制成的。 上述高分子载体材料是聚维酮类、聚乙二醇类、泊洛沙姆(a-氢-"-羟基聚氧
乙烯聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物)类、聚氧乙烯硬脂酸酯、羟丙甲基纤维素类、低粘度
Eudragit[甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1 : 2 : l)共 聚物]中的一种或几种；上述抗氧剂是维生素E、维生素C或依地酸二钠及其他可作为抗氧 剂的辅料中的一种或几种；上述抗粘剂是滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁及其他可作为抗粘剂 的辅料中的一种或几种。
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发明人提供的银杏黄酮苷元固体分散体的制备方法，是采用熔融法，或共沉淀法， 或溶剂分散法，或溶剂熔融法，或研磨法来制备的。 上述熔融法是将载体材料加热熔融后，加入银杏黄酮苷元，使银杏黄酮苷元、高分
子材料、抗氧剂和抗粘剂的质量比例为i : (o.2 i5) : (o 5) : (0.2 15)，搅拌熔 融后，将熔融物平铺在钢板上或表面皿上，在-io°C -701:放置1 6h使之骤冷固化，然 后置于干燥器中，在室温下干燥1 6日，粉碎，过筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。
上述共沉淀法是取银杏黄酮苷元和载体材料，按照银杏黄酮苷元、高分子材料、抗
氧剂和抗粘剂的质量比例为i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)，加入有机溶剂无水
乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇中的一种或几种，银杏黄酮苷元和有机溶剂的
质量比为i : a ioo)，搅拌使载体材料和银杏黄酮苷元完全溶解，烘干，旋转蒸发、喷雾
干燥或冷冻干燥法除去溶剂，继续放置干燥一段时间后，粉碎过60 120目筛即得银杏黄
酮苷元固体分散体。 上述溶剂分散法是取银杏黄酮苷元，加入有机溶剂无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙
酯、乙醚、丙酮和甲醇的一种或几种，银杏黄酮苷元和有机溶剂的质量比为i : (i ioo)，
搅拌使银杏黄酮苷元完全溶解，加入载体材料，使银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗
粘剂质量比为i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)，烘干，旋转蒸发、喷雾干燥或冷
冻干燥法除去溶剂，固体转移至真空干燥箱中继续干燥10 30h，干燥物经研磨后过60 120目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。 上述溶剂熔融法是取银杏黄酮苷元，加入有机溶剂无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙
酯、乙醚、丙酮和甲醇的一种或几种，银杏黄酮苷元和有机溶剂的质量比为i : (i ioo)，
搅拌使银杏黄酮苷元完全溶解，加入到适量熔融的载体材料中，使银杏黄酮苷元、高分子材
料、抗氧剂和抗粘剂质量比为i : (o. 2 15) : (o 5) : (o. 2 15)，混匀，除去溶剂，
冷却固化，固体转移至真空干燥箱中继续干燥10 30h，干燥物经研磨后过60 120目筛
即得银杏黄酮苷元固体分散体。 上述研磨法是取银杏黄酮苷元和载体材料，使银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂
和抗粘剂质量比为i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)，混匀，置研钵中研磨，转速
100 600r/min，研磨时间10 60min，取出，过60 120目筛即得银杏黄酮苷元固体分散 体。 上述各方法所制得的银杏黄酮苷元固体分散体，可以按照药剂学的方法制备片
齐U、胶囊齐U、颗粒齐U、滴丸齐U、凝胶齐U、滴眼齐iJ、眼膏剂或注射剂中的一种或多种剂型。其中 片剂和胶囊剂，可加入助流剂和润滑剂，包括滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、十二烷基
硫酸镁、微粉硅胶或它们的混合物，用量为药物质量的0. 1% 5% ;可加入崩解剂，包括干 淀粉5 % 20 % ，羧甲基淀粉钠1 % 6 % ，交联聚维酮0. 5 % 6 %或低取代羟丙基纤维素 2% 5% ;还可加入其他辅料，包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精或它们的混 合物，用量占药物质量的15% 60%。 本发明银杏黄酮苷元固体分散体经试验证实，能增大药物的溶解度，加快药物的 溶出速度。药物在水中的溶解度比原料药提高5 500倍，在溶出介质中45min累计溶出百 分率明显提高。本发明采用的体外溶出度试验按中国药典2005年版附录中的第二法测定， 溶出介质为蒸馏水，转速50 100r/min，温度37士5t:。结果表明其体外溶出情况良好，较原料药有明显改善；体外溶出度试验以自制的银杏黄酮苷元片为对照，测定本发明的银杏 黄酮苷元固体分散体在体外的溶出情况，结果表明本发明固体分散体45min体外累计溶出 百分率为80% 100%，较原料药有显著提高，与自制的银杏黄酮苷元片相比效果更好。
图1为以聚乙二醇4000和抗粘剂为载体的固体分散体的体外溶出曲线(n = 6)，
图2为以泊洛沙姆188和抗粘剂为载体的固体分散体的体外溶出曲线(n = 6)，图3为本
发明以PVPK30和抗粘剂为载体的固体分散体的体外溶出曲线(n = 6)，图4为本发明以羟
丙甲基纤维素E5和抗粘剂为载体的固体分散体的体外溶出曲线(n = 6)，图5为本发明以
Eudragit E100和抗粘剂为载体的固体分散体的体外溶出曲线(n = 6)。 所述"n = 6"是指每一种不同处方的样品溶出度试验测定，分别用6个样平行测
定6次得到的平均值来绘制的溶出度曲线，采用6次代表的是统计学上的意义。 上述各图中_ -为加入微粉硅胶，一 ■ 一为加入滑石粉，-▲ _为加入硬脂酸
具体实施例方式
下面对银杏黄酮苷元固体分散体的处方及具体制备方法加以说明，但不局限于所
列实施例。 实施例1 取10g聚乙二醇4000和0. 5g滑石粉混匀，加热使聚乙二醇4000熔融，加入lg银 杏黄酮苷元，混匀，迅速将熔融物倒入钢板上平铺，置_201:冰箱，冷冻8小时，再转移至真 空干燥箱中继续在室温下干燥24 48小时，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮苷元固体 分散体。该固体分散体45min累计溶出率为80.67X ±1.62%。
实施例2 取5g聚乙二醇4000和5g微粉硅胶混匀，加热使聚乙二醇4000熔融，加入lg银 杏黄酮苷元，混匀，迅速将熔融物倒入钢板上平铺，置_201:冰箱，冷冻8小时，再转移至真 空干燥箱中继续在室温下干燥24 48小时，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮苷元固体 分散体。该固体分散体45min累计溶出百分率为86. 75% ±2.34%。
实施例3 取10g泊洛沙姆188和5g微粉硅胶混匀，加热使聚乙二醇4000熔融，加入lg银 杏黄酮苷元，混匀，迅速将熔融物倒入钢板上平铺，置_201:冰箱，冷冻8小时，再转移至真 空干燥箱中继续在室温下干燥24 48小时，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮苷元固体 分散体。该固体分散体45min累计溶出率为89.64X ±1.37%。
实施例4 取lg银杏黄酮苷元，10g聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K30和0. 5g微粉硅胶置烧杯中，加 入无水乙醇30mL，搅拌使银杏黄酮苷元和PVP K30完全溶解。喷雾干燥后转移至真空干燥 箱中继续在室温下干燥24h，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。该固体分 散体45min体外累计溶出率为85. 99% ±1. 84%。
实施例5
取5g银杏黄酮苷元，5g PVP K30和5g滑石粉置烧杯中，加入无水乙醇75mL，乙酸 乙酯75mL，搅拌使银杏黄酮苷元和PVPK30完全溶解。烘箱干燥后转移至真空干燥箱中继 续在室温下干燥24h，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。该固体分散体 45min体外累计溶出百分率为81. 25% ±2. 07%。
实施例6 取lg银杏黄酮苷元，10g羟丙甲基纤维素E5和0. 5g微粉硅胶置烧杯中，加入无水 乙醇30mL，搅拌使银杏黄酮苷元和羟丙甲基纤维素E5完全溶解。在7(TC以上烘箱加热使 溶剂蒸干，转移至真空干燥箱中继续在室温下干燥24h，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮 苷元固体分散体。该固体分散体45min体外累计溶出率为90.47% ±1.79%。
实施例7 取10g聚乙二醇6000和聚乙二醇20000的重量比为1 : 1的混合物，O. 5g滑石 粉混匀，加热使聚乙二醇熔融。取lg银杏黄酮苷元加入无水乙醇40mL，乙酸乙酯20mL，搅 拌使银杏黄酮苷元完全溶解，溶液加入熔融载体材料中，混匀，除去溶剂，迅速将熔融物倒 入钢板上平铺，置_201:冰箱，冷冻4 8小时，再转移至真空干燥箱中继续在室温下干燥 24 48h，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。该固体分散体45min体外 累计溶出率为90. 27% ±2.05%。
实施例8 取lg银杏黄酮苷元，10g Eudragit E100和0. 5g微粉硅胶置烧杯中，加入无水乙 醇15mL，乙酸乙酯15mL，搅拌使银杏黄酮苷元完全溶解。烘箱加热使溶剂蒸干，然后转移至 真空干燥箱中继续在室温下干燥24h，取出研磨，过80目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。 该固体分散体45min体外累计溶出率为93. 45% ± 1. 69% 。
权利要求
银杏黄酮苷元固体分散体，其特征在于该分散体是采用银杏黄酮苷元为活性成分，加入高分子载体材料、抗氧剂和抗粘剂，银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗粘剂按照1∶(0.2～15)∶(0～5)∶(0.2～15)的比例制成的。
2. 如权利要求l所述的银杏黄酮苷元固体分散体，其特征在于所述高分子载体材料是聚维酮类、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯硬脂酸酯、羟丙甲基纤维素类、低粘度Eudragit中的一种或几种；所述抗氧剂是维生素E、维生素C或依地酸二钠中的一种或几 种；所述抗粘剂是滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁及其他可作为抗粘剂的辅料中的一种或几 种。
3. 制备权利要求1所述银杏黄酮苷元固体分散体的方法，其特征在于银杏黄酮苷元固 体分散体是采用熔融法，或共沉淀法，或溶剂分散法，或溶剂熔融法，或研磨法来制备的。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述熔融法是将载体材料加热熔融后，加入 银杏黄酮苷元，使银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗粘剂的质量比例为1 : (0.2 15) : (0 5) : (0.2 15)，搅拌熔融后，将熔融物平铺在钢板上或表面皿上， 在-l(TC -7(TC放置1 6h使之骤冷固化，然后置于干燥器中，在室温下干燥1 6日， 粉碎，过筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述共沉淀法是取银杏黄酮苷元和载体材料，按照银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗粘剂的质量比例为i : (o.2 i5) : (o 5) : (0.2 15)，加入有机溶剂无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇中的一种或几种，银杏黄酮苷元和有机溶剂的质量比为i : a ioo)，搅拌使载体材料和银杏黄酮苷元完全溶解，烘干，旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥法除去溶剂，继续放置干燥后，粉碎过60 120目筛，即得银杏黄酮苷元固体分散体。
6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述溶剂分散法是取银杏黄酮苷元，加入有 机溶剂无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇的一种或几种，银杏黄酮苷元和有机溶剂的质量比为i : a ioo)，搅拌使银杏黄酮苷元完全溶解，加入载体材料，使银杏 黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗粘剂质量比为i : (o.2 i5) : (o 5) : (o.2 15)，烘干，旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥法除去溶剂，固体转移至真空干燥箱中继续干燥 10 30h，干燥物经研磨后过60 120目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。
7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述溶剂熔融法是取银杏黄酮苷元，加入有 机溶剂无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇的一种或几种，银杏黄酮苷元和有机溶剂的质量比为i : a ioo)，搅拌使银杏黄酮苷元完全溶解，加入到熔融的载体材 料中，使银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗粘剂质量比为i : (o.2 i5) : (o 5) : (0. 2 15)，混匀，除去溶剂，冷却固化，固体转移至真空干燥箱中继续干燥10 30h， 干燥物经研磨后过60 120目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。
8. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述研磨法是取银杏黄酮苷元和载体材料，使银杏黄酮苷元、高分子材料、抗氧剂和抗粘剂质量比为i : (o.2 i5) : (o 5) : (0. 2 15)，混匀，置研钵中研磨，转速100 600r/min，研磨时间10 60min，取出， 过60 120目筛即得银杏黄酮苷元固体分散体。
9. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述各方法所制得的银杏黄酮苷元固体分散 体，可以按照药剂学的方法制备片齐U、胶囊齐U、颗粒齐U、滴丸齐IJ、凝胶齐IJ、滴眼齐IJ、眼膏剂或注射剂中的一种或多种剂型'
全文摘要
银杏黄酮苷元固体分散体及其制备方法，该分散体是采用银杏黄酮苷元为活性成分，按照1∶(0.2～15)∶(0～5)∶(0.2～15)的比例加入高分子载体材料、抗氧剂和抗粘剂，采用熔融法，或共沉淀法，或溶剂分散法，或溶剂熔融法，或研磨法来制备的。所述高分子载体材料是聚维酮类、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯硬脂酸酯、羟丙甲基纤维素类、低粘度Eudragit中的一种或几种；所述抗氧剂是维生素E、维生素C或依地酸二钠中的一种或几种；所述抗粘剂是滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁及其他可作为抗粘剂的辅料中的一种或几种。本银杏黄酮苷元固体分散体能增大药物溶解度，溶解度比原料药提高5～500倍，加快药物溶出速度，在溶出介质中45min累计溶出率明显提高。
文档编号A61P29/00GK101780030SQ20101011980
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月9日 优先权日2010年3月9日
发明者何珺, 康冀川, 徐琳琳, 文庭池, 钱一鑫 申请人:贵州大学