专利名称：一种抗抑郁中药组合物及滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗抑郁中药组合物，以及利用该中药组合物制得的抗抑郁中药滴 丸。
背景技术：
抑郁症是一类严重危害人类身心健康的常见精神疾病，当前世界10大疾病中， 抑郁症名列第5位，其患病率已经超过了人们认为很常见的咽喉炎和冠心病，而且预计到 2020年将跃升到第2位。国内的形势亦十分严峻，从2005年6月由中华医学会精神病学分 会主办的亚洲精神科学高峰会(APNS)上获悉目前中国有超过2600万人患有抑郁症，抑郁 症带给中国的总经济负担达到622亿元人民币。抑郁症已成为当今公认的医学和社会学难 题，引起各国政府和有关研究人员的广泛重视，从中药中寻找和研制具有良好抗抑郁作用 的药物，已成为当前研究的热点。
发明内容
本发明目的是提供一种抗抑郁中药组合物及滴丸。本发明采用的技术方案是一种抗抑郁中药组合物，由质量配比如下的组分组成柴胡6 12份郁金6 12份石菖蒲 9 I8份苏梗9 18份。优选的，所述组合物质量组成如下柴胡 10份郁金 10份石菖蒲 15份苏梗15份。柴胡，为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium ffilld.的干燥根，其成分主要含柴胡皂苷(saikosapoins a、b、c、d四 种)，留醇，挥发油(柴胡醇、丁香酚等)，脂肪油(油酸、亚麻油酸、棕榈酸、硬脂酸等)和多 糖等。此外，尚含有生物碱、黄酮类、山萘苷、葡萄糖、氨基酸等。郁金，为姜科植物温郁金Curcuma wenyujin Y. H. Chen et C. Ling、姜黄 Curcuma longa L.、广西莪术 Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C. F. Liang 或蓬莪术 Curcuma phaeocaulis Val.的干燥块根，挥发油中的主要成分为姜黄烯(l-curcumene)、倍半萜烯
醇、樟脑、莰烯，尚含姜黄素、脱甲氧基姜黄素、姜黄酮等。石菖蒲，为天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott.的干燥根茎，含挥 发油0. 11% 0. 42%，其中主要为β -细辛醚、α -细辛醚、石竹烯、α -潷草烯、石菖醚、细辛醚等，尚含有氨基酸、有机酸和糖类。苏梗，为唇形科植物紫苏Perilla frutescens (L. )Britt.的干燥茎，含挥发油约 0.5%，内含紫苏醛(Perillaldehyde)约 55%，1-柠檬烯(I-Limonene) 20 30%及少量 α-菔烯(a-Pinene)。还含精氨酸(Arginine)、枯酸(Cumicacid)、矢车菊素3_ [ (6_对香 豆酰)_ β -D-葡萄糖甙]5- β -D-葡萄糖甙(Cyanidin3- [ (6-p-coumaryl) - β -D-glucosid e]-5-^-D-glucoside)叶的挥发油中含异白苏烯酮(Isoegomaketone)等。该方具有舒肝解郁、理气宽中、宁心安神之功效，主治肝气郁结、痰火扰神所致的 轻、中度抑郁症。药效学研究表明其能通过增加脑内单胺类神经递质的含量，抑制海马神经 细胞外Ca2+内流，阻止Ca2+超载，清除体内过多自由基及抗脂质过氧化作用起到抗抑郁作 用。本发明还涉及利用所述中药组合物制成的抗抑郁中药滴丸(即苏郁滴丸)，所述 滴丸由如下方法制备得到(1)取配方量的柴胡与郁金混合，加入质量为柴胡和郁金总质量4 10倍的60 90%乙醇水溶液，水浴回流提取2 3次，合并提取液，静置，过滤，滤液上大孔吸附树脂，以 水、40 70%乙醇水溶液洗脱，弃去水洗脱液，收集乙醇洗脱液；(2)取配方量的石菖蒲与苏梗混合，加入质量为石菖蒲和苏梗总质量8 20倍的 40 70%乙醇水溶液，水浴回流提取2 3次，合并提取液，静置，过滤，滤液上大孔吸附树 月旨，以水、50 80%乙醇水溶液洗脱，弃去水洗脱液，收集乙醇洗脱液；(3)将步骤⑴和步骤⑵收集到的乙醇洗脱液合并，减压浓缩，干燥制成粉末；(4)将步骤(3)粉末与质量为粉末质量2. 5 4. 0倍的基质在65 85°C下熔融 并混勻，滴入冷凝剂中，冷却成型，即得所述抗抑郁中药滴丸，所述冷凝剂为液体石蜡和甲 基硅油体积比3 6 1的混合物。所述基质为PEG4000和PEGE6000质量比2 3 5 2的混合物。所述步骤(1)、(2)中大孔吸附树脂各自独立为下列之一 (I)DlOl大孔树脂；(2) DMl30大孔树脂；(3)D201大孔树脂；(4)AB_8大孔树脂。所述步骤(1)中滤液上样量为10 30ml/g树脂，步骤(1)中滤液上样量为12 35ml/g 树脂。所述步骤(1)中大孔吸附树脂柱床径高比为1 4 12，步骤(1)中大孔吸附树 脂柱床径高比为1 6 12。本发明的有益效果主要体现在(1)本发明有效成分经大孔树脂处理达到了较高纯度，其精致度达到了 300% 400%，改善传统中药制剂“粗、大、黑”的外观和服用量过大等缺点；(2)单用基质PEG4000难以与药物混合均勻，单用基质PEG6000与药物混合后，粘 性过大，难以滴制，因此采用PEG4000与PEG6000混合滴制效果较好；(3)以滴丸的重量差异变异系数为指标，在最佳成型工艺条件下对滴距、滴速及冷 凝液温度用L9(34)正交实验，对苏郁滴丸的滴制工艺进行筛选，制成的滴丸圆整、具光泽、 无拖尾粘连；(4)按最佳工艺制备的滴丸符合2005年版《中国药典》要求，且剂型安全、稳定、可 靠、携带方便。
图1为本发明中药组合物提取工艺流程图；图2为柴胡皂苷a标准曲线图；图3为姜黄素标准曲线图；图4为芦丁标准曲线图；图5为柴胡皂苷TLC图；1、2为对照品，3 5为实施例7 9样品，6为阴性对照；图6为姜黄素TLC图；1为对照品，2 4为实施例7 9样品，5为阴性对照。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此柴胡中柴胡总皂苷(saponins total Radix Bupleuri)和郁金中姜黄素 (curcumae)均易溶于乙醇水溶液中，石菖蒲和苏梗中的黄酮类成分易溶于乙醇水溶液中。 本实验先以柴胡皂苷的含量、姜黄素的含量以及总黄酮的含量为指标进行考察最佳提取工 艺和最佳纯化工艺。(1)药材柴胡、郁金、石菖蒲、苏梗(2)试剂对照品柴胡皂苷a、姜黄素，香草醛、浓硫酸、冰醋酸、亚硝酸钠、硝酸铝、 氢氧化钠，正丁醇、无水乙醇和甲醇为分析纯、D101、DMl30、液体石蜡(3)仪器赛多利斯分析天平(赛多利斯科学仪器北京有限公司)，RE-52AA旋转蒸 发器(上海亚荣生化仪器厂)，752型紫外分光光度计(上海光谱仪器有限公司)，水浴锅 (余姚市上通温控仪表厂)，KQ5200B超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。实施例1 柴胡郁金的提取纯化工艺根据药材中主要有效成分柴胡皂苷和姜黄素均易溶于乙醇的性质进行提取考察， 选择君药柴胡的主要成分柴胡皂苷为评价指标，采用紫外分光光度法测定含量，选择最佳 提取工艺(提取流程见图1)。方法柴胡皂苷a标准曲线的制作分别精密吸取5份不同体积的同一浓度的柴胡皂苷a对照品溶液，定吸光度㈧， 以柴胡皂苷a对照品溶液浓度(mg/ml)为横坐标，A值为纵坐标，作标准曲线(见图2)，计 算回归方程为 A = 18. 094C+0. 0623 (R2 = 0. 9997)。姜黄素标准曲线的制作取干燥至恒重的姜黄素标准品一定量，用甲醇溶解并定容，稀释成5份不同浓度的姜黄素标准品溶液，测定吸光度(A)，以姜黄素照品溶液浓度(mg/ml)为横坐标，A值为纵 坐标，作标准曲线(见图3)，计算回归方程为A = O. 219C+0. 0222 (R2 = 0. 9999)。称取柴胡郁金药材共600g (柴胡、郁金各300g)，加入70%乙醇4200ml，回流提取 2h，过滤，滤渣加入3600ml乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至含生药量为0. 2g/ml的 上样液。称取预处理(将树脂先用95%乙醇浸泡24h，充分溶胀，倾倒掉上层乙醇液，湿法装柱，以95%乙醇洗脱至流出液加水不呈白色浑浊为止，再用蒸馏水洗至无醇味，在树脂上 面铺一层脱脂棉，用蒸馏水浸泡，备用。)后的DlOl大孔树脂10g，装柱，将以上提取液50mL 以2BV/h的速度进行吸附，先以4BV的水洗脱，然后用80%乙醇洗脱，即得乙醇洗脱液。 实施例2 柴胡郁金的提取纯化工艺称取柴胡郁金药材共800g (柴胡、郁金各400g)，加入80%乙醇5600ml，回流提取 2h，过滤，滤渣加入4000ml乙醇回流提取lh，过滤，合并滤液，浓缩至含生药量为0. 2g/ml的 上样液。称取预处理(将树脂先用95%乙醇浸泡24h，充分溶胀，倾倒掉上层乙醇液，湿法 装柱，以95%乙醇洗脱至流出液加水不呈白色浑浊为止，再用蒸馏水洗至无醇味，在树脂上 面铺一层脱脂棉，用蒸馏水浸泡，备用。)后的DM130大孔树脂10g，装柱，将以上提取液50mL 以3BV/h的速度进行吸附，先以5BV的水洗脱，然后用70%乙醇洗脱，即得乙醇洗脱液。实施例3 石菖蒲苏梗的提取纯化工艺精密吸取5个不同体积的标准品溶液，测定吸光度，以芦丁对照品溶液浓度 (mg/ml)为横坐标，吸光度(A)为纵坐标，作标准曲线(见图4)，计算回归方程为A = 5. 6875C+0. 018，r = 0. 9998。结果表明芦丁在0. 36 1. 2mg范围内线性关系良好。称取石菖蒲苏梗药材共750g (石菖蒲、苏梗各375g)，加入60%乙醇7500ml，回流 提取2. 5h，过滤，滤渣加入7500ml乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至含总黄酮浓度 为0. 6mg/ml的上样液。称取预处理(方法同实施例1)后的DlOl大孔树脂10g，装柱，将以上提取液50mL 以2BV/h的速度进行吸附，先以4BV的水洗脱，然后用50%乙醇洗脱，即得乙醇洗脱液。实施例4 石菖蒲苏梗的提取纯化工艺称取石菖蒲苏梗药材共600g (石菖蒲、苏梗各300g)，加入60%乙醇7200ml，回流 提取2h，过滤，滤渣加入6000ml乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至含总黄酮浓度为 0. 6mg/ml的上样液。称取预处理(方法同实施例1)后的D201大孔树脂10g，装柱，将以上提取液50mL 以3BV/h的速度进行吸附，先以5BV的水洗脱，然后用60%乙醇洗脱，即得乙醇洗脱液。实施例5 石菖蒲苏梗的提取纯化工艺称取石菖蒲苏梗药材共600g (石菖蒲、苏梗各300g)，加入70%乙醇7200ml，回流 提取2. 5h，过滤，滤渣加入6000ml乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至含总黄酮浓度 为0. 6mg/ml的上样液。称取预处理(方法同实施例1)后的DM130大孔树脂10g，装柱，将以上提取液50mL 以4BV/h的速度进行吸附，先以4BV的水洗脱，然后用70%乙醇洗脱，即得乙醇洗脱液。实施例6 石菖蒲苏梗的提取纯化工艺称取石菖蒲苏梗药材共900g (石菖蒲、苏梗各450g)，加入60 %乙醇10800ml，回流 提取2h，过滤，滤渣加入7200ml乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，浓缩至含总黄酮浓度为 0. 6mg/ml的上样液。称取预处理(方法同实施例1)后的AB-8大孔树脂10g，装柱，将以上提取液50mL 以3BV/h的速度进行吸附，先以4BV的水洗脱，然后用60%乙醇洗脱，即得乙醇洗脱液。实施例7 滴丸成型工艺(四种药材比例为2 2 3 3)
将实施例1(柴胡郁金各300g)所得的乙醇洗脱液和实施例6(石菖蒲苏梗各 450g)所得的乙醇洗脱液合并，回收溶剂并减压干燥成粉。冷凝剂液体石蜡粘度过小，滴制时冷凝不充分，丸型差，甲基硅油粘度过大，滴丸 丸型差，并影响生产效率，所以采用一定比例的液体石蜡和甲基硅油为冷凝剂，其体积比为
3 I0保持温度，控制滴速为30 士 2滴/min，滴距4 6cm，将混合物滴入冷凝液中，_2 10°C冷凝成丸，吸去滴丸表面的冷凝剂，放置24h干燥，即得苏郁滴丸。滴制工艺的选择滴丸丸重受滴制过程中滴距、基质比例、药物与基质比例、温度等因素的影响。故 以滴丸的重量差异和丸型评分为指标，参照前述滴丸制备工艺，对滴距、基质比例、药物与 基质比例、温度用L9(34)正交表对苏郁滴丸的滴制工艺进行筛选。选用基质与药物比为2 3, PEG4000 6000为2 3，药液温度为70°C，滴距为 4cm进行滴丸的制备。实施例8 滴丸成型工艺(四种药材比例为4 4 5 5)将实施例1(柴胡郁金各300g)所得的乙醇洗脱液和实施例3(石菖蒲苏梗各 375g)所得的乙醇洗脱液合并，回收溶剂并减压干燥成粉。冷凝剂液体石蜡粘度过小，滴制时冷凝不充分，丸型差，甲基硅油粘度过大，滴丸 丸型差，并影响生产效率，所以采用一定比例的液体石蜡和甲基硅油为冷凝剂，其体积比为
4 1。保持温度，控制滴速为30 士 2滴/min，滴距4 6cm，将混合物滴入冷凝液中，_2 10°C冷凝成丸，吸去滴丸表面的冷凝剂，放置24h干燥，即得苏郁滴丸。滴制工艺的选择滴丸丸重受滴制过程中滴距、基质比例、药物与基质比例、温度等因素的影响。故 以滴丸的重量差异和丸型评分为指标，参照前述滴丸制备工艺，对滴距、基质比例、药物与 基质比例、温度用L9(34)正交表对苏郁滴丸的滴制工艺进行筛选。选用基质与药物比为5 2, PEG4000 6000为1 1，药液温度为75°C，滴距为 4cm进行滴丸的制备。实施例9 滴丸成型工艺(四种药材比例为4 4 3 3)将实施例2(柴胡郁金各400g)所得的乙醇洗脱液和实施例4(石菖蒲苏梗各 300g)所得的乙醇洗脱液合并，回收溶剂并减压干燥成粉。冷凝剂液体石蜡粘度过小，滴制时冷凝不充分，丸型差，甲基硅油粘度过大，滴丸 丸型差，并影响生产效率，所以采用一定比例的液体石蜡和甲基硅油为冷凝剂，其体积比为 6 1。保持温度，控制滴速为30 士 2滴/min，滴距4 6cm，将混合物滴入冷凝液中，_2 10°C冷凝成丸，吸去滴丸表面的冷凝剂，放置24h干燥，即得苏郁滴丸。滴制工艺的选择滴丸丸重受滴制过程中滴距、基质比例、药物与基质比例、温度等因素的影响。故 以滴丸的重量差异和丸型评分为指标，参照前述滴丸制备工艺，对滴距、基质比例、药物与 基质比例、温度用L9(34)正交表对苏郁滴丸的滴制工艺进行筛选。
选用基质与药物比为3 1, PEG4000 6000为2 1，药液温度为80°C，滴距为 5cm进行滴丸的制备。实施例10 滴丸成型工艺(四种药材比例为1:1:1:1)将实施例1(柴胡郁金各300g)所得的乙醇洗脱液和实施例5(石菖蒲苏梗各 300g)所得的乙醇洗脱液合并，回收溶剂并减压干燥成粉。冷凝剂液体石蜡粘度过小，滴制时冷凝不充分，丸型差，甲基硅油粘度过大，滴丸 丸型差，并影响生产效率，所以采用一定比例的液体石蜡和甲基硅油为冷凝剂，其体积比为 5 I0保持温度，控制滴速为30 士 2滴/min，滴距4 6cm，将混合物滴入冷凝液中，_2 10°C冷凝成丸，吸去滴丸表面的冷凝剂，放置24h干燥，即得苏郁滴丸。滴制工艺的选择滴丸丸重受滴制过程中滴距、基质比例、药物与基质比例、温度等因素的影响。故 以滴丸的重量差异和丸型评分为指标，参照前述滴丸制备工艺，对滴距、基质比例、药物与 基质比例、温度用L9(34)正交表对苏郁滴丸的滴制工艺进行筛选。选用基质与药物比为4 1，PEG4000 6000为3 1，药液温度为85°C，滴距为 6cm进行滴丸的制备。实施例11 苏郁滴丸质量标准(1)苏郁滴丸中柴胡皂苷的TLC检查①柴胡皂苷a，d的TLC检查对照品溶液的制备精密称取柴胡皂苷a，d对照品各2. Omg，分别用甲醇定容至 10ml，作为对照品溶液。供试品溶液的制备分别称取实施例7 9滴丸各约2g，于研钵中研细，放入IOml 容量瓶中，用甲醇定容，超声处理30分钟，补足甲醇至刻度，滤过，滤液作为供试品溶液。阴性对照溶液的制备称取不含柴胡的苏郁滴丸2g，如“供试品溶液的制备”项下 的方法制备。将以上制备的溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-乙醇-水 (8:2:1)为展开剂，用展开剂预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以2%对二氨甲基苯 甲醛的40%硫酸溶液。60°C加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置 上，显相同颜色的斑点，而阴性对照无相应的斑点。结果见图5。②姜黄素的TLC检查对照品溶液的制备精密称取姜黄素对照品l.Omg，用甲醇定容至10ml，作为对照 品溶液。供试品溶液的制备分别称取实施例7 9滴丸各约2g，于研钵中研细，放入IOml 容量瓶中，用甲醇定容，超声处理30分钟，补足甲醇至刻度，滤过，滤液作为供试品溶液。阴性对照溶液的制备称取不含郁金的苏郁滴丸2g，如“供试品溶液的制备”项下 的方法制备。将以上制备的溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-甲酸 (15.5 1 0.5)为展开剂，用展开剂预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以20%硫酸乙 醇溶液。60°C加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，而阴性对照无相应的斑点。结果见图6。 (2)苏郁滴丸性状本品为棕褐色圆整、具光泽的滴丸，气微香，味微苦。每丸重量38mg，每丸含生药量0. 5g(3)苏郁滴丸溶散时限检查照崩解时限检查法(中国药典2005版一部附录X II A)检查，选择筛孔内径为 0. 42mm的崩解仪，3批样品(实施例7 9)中每批取供试品6丸，不加挡板进行检查。结 果3批样品均在30min内全部溶散，符合药典规定。2、重量差异照滴丸剂(中国药典2005版一部附录IK)项下〔重量差异〕的检查法，3批样品 (实施例7 9)每批取供试品20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定每 丸的重量，每丸重量与平均丸重相比较，计算重量差异，超出重量差异限度(士 12%)的不 得多于2丸，并不得有1丸超出限度1倍。结果3批样品重量差异检查均符合药典规定。3、微生物限度照微生物限度检查法(中国药典2005版一部附录X III C)检查，3批样品(实施 例7 9)均符合药典规定。
权利要求
一种抗抑郁中药组合物，由质量配比如下的组分组成柴胡 6～12份郁金 6～12份石菖蒲9～18份苏梗 9～18份。
2.如权利要求1所述的抗抑郁中药组合物，其特征在于所述组合物质量组成如下柴胡 10份郁金 10份石菖蒲 15份苏梗 15份。
3.利用权利要求1所述中药组合物制成的抗抑郁中药滴丸，由如下方法制备得到(1)取配方量的柴胡与郁金混合，加入质量为柴胡和郁金总质量4 10倍的60 90% 乙醇水溶液，水浴回流提取2 3次，合并提取液，静置，过滤，滤液上大孔吸附树脂，以水、 40 70%乙醇水溶液洗脱，弃去水洗脱液，收集乙醇洗脱液；(2)取配方量的石菖蒲与苏梗混合，加入质量为石菖蒲和苏梗总质量8 20倍的40 70%乙醇水溶液，水浴回流提取2 3次，合并提取液，静置，过滤，滤液上大孔吸附树脂，以 水、50 80%乙醇水溶液洗脱，弃去水洗脱液，收集乙醇洗脱液；(3)将步骤(1)和步骤(2)收集到的乙醇洗脱液合并，减压浓缩，干燥制成粉末；(4)将步骤(3)粉末与质量为粉末质量2.5 4. 0倍的基质在65 85°C下熔融并混 勻，滴入冷凝剂中，冷却成型，即得所述抗抑郁中药滴丸，所述冷凝剂为液体石蜡和甲基硅 油体积比3 6 1的混合物。
4.如权利要求3所述的滴丸，其特征在于所述基质为PEG4000和PEGE6000质量比 2 3 5 2的混合物。
5.如权利要求3所述的滴丸，其特征在于所述步骤(1)、(2)中大孔吸附树脂各自独立 为下列之一 (I)DlOl大孔树脂；(2)DM130大孔树脂；(3)D201大孔树脂；(4)AB_8大孔树 脂。
6.如权利要求3所述的滴丸，其特征在于所述步骤(1)中滤液上样量为10 30ml/g 树脂，步骤(2)中滤液上样量为12 35ml/g树脂。
7.如权利要求3所述的滴丸，其特征在于所述步骤(1)中大孔吸附树脂柱床径高比为 1 4 12，步骤(2)中大孔吸附树脂柱床径高比为1 6 12。
全文摘要
本发明提供了一种抗抑郁中药组合物，以及利用该中药组合物制得的抗抑郁中药滴丸。所述抗抑郁中药组合物由质量配比如下的组分组成柴胡6～12份，郁金6～12份，石菖蒲9～18份，苏梗9～18份。所述方法如下柴胡与郁金合并，加入乙醇进行提取得醇提液，石菖蒲与苏梗合并，加入乙醇进行提取得醇提液，将两种醇提液分别过大孔树脂分离纯化，合并纯化液减压干燥成粉，在基质中加入药粉，熔融混匀，滴入冷凝剂中，冷凝收缩成型，即为所述中药滴丸。本发明方法制得的滴丸有效成分含量高、安全、稳定，外观圆整，疗效好。
文档编号A61K9/20GK101804177SQ20101013712
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月1日 优先权日2010年4月1日
发明者毛庆, 钟晓明 申请人:浙江中医药大学