专利名称：无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法及其制备的组合物、复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法及其制备的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物、复方制剂。
背景技术：
头孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)为第二代头孢菌素，作为一种广谱杀菌性抗生素，对革兰氏阳性菌和绝大多数革兰氏阴性菌均具有较强的抗菌作用，且肝、肾毒性低。随着头孢呋辛酯在临床上广泛应用，部分本来敏感的菌株对头孢呋辛产生了耐药性，使其抗菌效果下降。研究发现，细菌对头孢类药物产生耐药性的主要机制为产生特异性的内酰胺酶分解药物。为了克服上述问题，中国专利申请CN1742735A公开了一种由头孢呋辛酯和舒巴坦匹酯组成的头孢呋辛酯口服抗菌组合物，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比范围为1 1至15 1，优选为1 1至6 1，最优选为 2 I0但是，在上述申请中，只是将头孢呋辛酯与舒巴坦匹酯简单混合，结晶型的头孢呋辛酯与舒巴坦匹酯混合后的生物利用度较差。另外，由于舒巴坦匹酯价格较高，其用量较大，使制剂成本偏高，不利于其为经济落后地区等的病患所接受。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，该方法可制备得到生物利用度高、成本低的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。本发明进一步要解决的技术问题在于，还提供一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。本发明进一步要解决的技术问题在于，还提供一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂。为了达成上述目的，依据本发明，提供一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法将结晶型头孢呋辛酯和结晶型舒巴坦匹酯溶于有机溶剂中，脱色，喷雾干燥，得到无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。在本发明所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法中，优选地，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯二者与所述有机溶剂的质量体积比为13 15。在本发明所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法中，优选地，所述有机溶剂为丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、乙腈、正丙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或它们两种或两种以上的混合物。在本发明所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法中，优选地，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯分别按头孢呋辛和舒巴坦计的重量比为1 20 1。在本发明所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法中，优选地，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯分别按头孢呋辛和舒巴坦计的重量比为1 15 I0在本发明所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法中，优选地，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯分别按头孢呋辛和舒巴坦计的重量比为1 10 1。为了达成上述目的，依据本发明，还提供一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物， 采用上述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法制备得到。为了达成上述目的，依据本发明，还提供一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂，其包含有上述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。在本发明所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂中，优选地，所述无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂为胶囊、片剂、颗粒剂。本发明的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，得到球形均勻、比表面积大且生物利用度好的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，并可减少组合物中舒巴坦匹酯的用量，进而降低成本。本发明的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，并非头孢呋辛酯和舒巴坦匹酯的简单混合，而是将它们溶于有机溶剂中混合均勻，经脱色、喷雾干燥后才得到无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，其抗菌作用更强。本发明的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，由于头孢呋辛酯和舒巴坦匹酯均无活泼基团，二者混合溶于有机溶剂中不会相互反应，且混合更加均勻，经喷雾干燥得到的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物均勻、单一，有利于复方制剂的生产。本发明的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，因其组分均是无定形状态，生物利用度高，而且在价格较高的舒巴坦匹酯用量较少的情况下，仍然能够得到很好的抗菌效果， 从而降低了成本。本发明的无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂，可按照本领域公知的工艺程序由无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物制成如胶囊剂、片剂或颗粒剂等形式，便于病患的口服用药。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施例对本发明做详细说明。本发明在此使用的制备胶囊、片剂等工艺程序均为本领域公知的技术，本领域的技术人员可在相关参考书上查阅获悉。在无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法中，有机溶剂可以是低级脂肪酮、饱和低级醇、C2-C6的低级烷烃、C2-C6的腈类、醚类、低级羧酸酯类或它们的混合物。例如，优选地，低级脂肪酮为丙酮、甲乙酮或它们的混合物，饱和低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物，C2-C6W低级烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或它们的混合物，C2-C6的腈类是乙腈，C2-C6的醚类是正丙醚、异丙醚、四氢呋喃，低级羧酸酯类是甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯。在无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法中，将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶于有机溶剂，经脱色后喷雾干燥，得到无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。 由于在喷雾干燥过程中有机溶剂会挥发掉，故得到的产品中不会含有制备过程中使用的有机溶剂。如在此所用，术语“质量体积比”是指结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯二者的质量(以g为单位)与有机溶剂的体积(以HiL为单位)之间的比值。下述“倍(W/V)，， 表示相同的意思，例如，3倍(W/V)表示结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯二者的质量与有机溶剂的体积之间的比为1 3。实施例1无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊A将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于3倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为1 1。实施例2无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方片剂B将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于5倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成片剂，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为2 1。
实施例3无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方颗粒剂C将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于7倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成颗粒剂，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为4 1。实施例4无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方片剂D将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于9倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成片剂，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为7 1。实施例5无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊E将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于11倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为10 1。实施例6无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方颗粒剂F将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于13倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成颗粒剂，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为13 1。实施例7无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊G将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于15倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为17 1。
实施例8无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊H将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于11倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，其中，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为20 1。实施例9 无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于10倍(W/V)甲醇中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为3 1。实施例10 无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于14倍(W/V) 二氯甲烷中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为5 1。实施例11 无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于8倍(W/V)乙腈中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为8 1。实施例12 无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于11倍(W/V)四氢呋喃中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为11 1。实施例13 无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方胶囊将结晶型头孢呋辛酯与结晶型舒巴坦匹酯溶解于15倍(W/V)乙酸乙酯中，加入活性炭脱色，经喷雾干燥得到均勻球形颗粒，即无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，然后制成胶囊，头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)与舒巴坦匹酯(以舒巴坦计)的重量比为15 1。对比例头孢呋辛酯胶囊I头孢呋辛酯胶囊，深圳制药厂生产，规格0. 125g/粒。对比试验试验方法采用全量肉汤稀释法对实施例1 8及对比例进行测定；试验菌株临床分离的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌各两株；对比试验结果见表1和表2，每种每一行均表示对一株菌株的试验结果。表1 待测样品对试验菌株的MIC结果(μ g/mL)
权利要求
1.一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，其特征在于，将结晶型头孢呋辛酯和结晶型舒巴坦匹酯溶于有机溶剂中，脱色，喷雾干燥，得到无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。
2.根据权利要求1所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，其特征在于，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯二者与所述有机溶剂的质量体积比为 1 3 15。
3.根据权利要求1或2所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、乙腈、正丙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或它们两种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，其特征在于，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯分别按头孢呋辛和舒巴坦计的重量比为1 20 1。
5.根据权利要求4所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，其特征在于，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯分别按头孢呋辛和舒巴坦计的重量比为1 15 1。
6.根据权利要求4所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法，其特征在于，所述结晶型头孢呋辛酯和所述结晶型舒巴坦匹酯分别按头孢呋辛和舒巴坦计的重量比为1 10 1。
7.一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，其特征在于，采用权利要求1 6任一项所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法制备得到。
8.一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂，其特征在于，包含有权利要求7所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。
9.根据权利要求8所述的无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂，其特征在于，所述无定形头孢呋辛酯口服抗菌复方制剂为胶囊、片剂或颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物的制备方法及其制备的组合物、复方制剂，制备方法为将结晶型头孢呋辛酯和结晶型舒巴坦匹酯溶于有机溶剂中，脱色，喷雾干燥，得到无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物。本发明的制备方法可得到球形均匀、比表面积大、生物利用度好、舒巴坦匹酯用量较少的无定形头孢呋辛酯口服抗菌组合物，由其制备的复方制剂成本低、抗菌效果好。
文档编号A61P31/04GK102232955SQ201010160948
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月30日 优先权日2010年4月30日
发明者曾建江, 楼秋霞, 潘行远 申请人:深圳市立国药物研究有限公司