专利名称：用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药剂，具体地说是用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂。
背景技术：
近二十年来，随着对咯利普兰和磷酸二酯酶4 (PDE4)认识的加深，PDE4抑制剂不 仅仅局限于在中枢神经系统疾病方面有潜力，而且体现在抗炎如哮喘、C0PD(慢性阻塞性 肺病)、类风湿性关节炎等炎性疾病动物模型上也有很好的效果。因此，研发新型的PDE4 抑制剂、减少这类抑制剂的不良反应显得尤为重要。磷酸二酯酶4(PDE4)经典抑制剂咯利 普兰曾经作为抗抑郁药物上市，与经典三环类抗抑郁药物阿米替林相当，但因其致呕吐、 恶心、头疼等不良反应而阻止了临床应用。而这一不良反应的具体机制还不清楚。尽管 PDE4抑制剂致吐包含中枢和外周作用途径，但对中枢神经系统的影响占主导。早期的观 点认为咯利普兰致吐与PDE4D在不同的脑干结构分布及多巴胺系统有关。也有观点认为 PDE4构象异构体(conformers)存在高亲和力咯利普兰结合位点(high_aff inityrolipram binding site, HARBS, IC50 值为 l_50nM)和低亲和力结合位点(low-affinityrolipram binding site，LARBS，IC50值为0. 1-1. 0 u M),而咯利普兰与HARBS的亲和力强于LARBS,所 以较只与LARBS相互作用的抑制剂有更强的致吐不良反应。新一代PDE4抑制剂西洛司特 (cilomilast)在健康志愿者中的试验也表现出呕吐、头痛等不良反应。鉴于PDE4靶点在抑 郁症和学习记忆方面的重要性，而开发高效的亚型特异性抑制剂避免呕吐这一不良反应仍 存在一定的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，而提供用于治疗抑郁症和 老年性痴呆症的复方制剂，对抑郁症和老年性痴呆具有有效的治疗作用，同时解决了现有 技术中咯利普兰导致呕吐、恶心、头疼等不良反应的技术难题。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为用于治疗抑郁症和老年性痴呆症 的复方制剂，包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为0. 25 至200份。为优化上述技术方案，采取的措施还包括上述的止吐药剂为5-羟色胺3受体拮抗药。上述的止吐药剂为NK1受体拮抗药。上述的止吐药剂为多巴胺D2受体阻断药。上述的5-羟色胺3受体拮抗药为格拉司琼，重量份数为0. 25至2份。上述的5-羟色胺3受体拮抗药为昂丹司琼，重量份数为2至16份。上述的5-羟色胺3受体拮抗药为托烷司琼，重量份数为1. 5至12份。上述的NK1受体拮抗药为阿瑞匹坦，重量份数为25至200份。上述的多巴胺D2受体阻断药为甲氧氯普胺，重量份数为2. 5至20份。
上述的咯利普兰和止吐药剂制成片剂或胶囊剂，每一片剂或胶囊剂中含有的咯利 普兰为lmg。与现有技术相比，本发明将咯利普兰与格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦 或甲氧氯普胺制成复方制剂，对抑郁症和老年性痴呆具有有效的治疗作用，同时解决了现 有技术中咯利普兰导致呕吐、恶心、头疼等不良反应的技术难题。
图1为敲除不同PDE4亚型对氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉持续时间的影响；图2为不同的处理对氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉持续时间的影响。
具体实施例方式以下结合附图对本发明的实施例作进一步详细描述。图1至图2所示为本发明的实验结果示意图。本发明的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，包括咯利普兰和止吐药 齐U，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为0. 25至200份。咯利普兰的分子式为C16H21N03，分子量为275. 34，结构式如下 止吐药剂可以是格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺，其中格 拉司琼的分子式为C18H24N40，分子量为348. 87，结构式如下
昂丹司琼的分子式为C18H19N30 HC1 2H20，分子量为365. 9，结构式如下
托烷司琼的分子式为C17H2(1N202 HC1，分子量为320. 81，结构式如下
4 阿瑞匹坦的分子式为C23H21F7N403，分子量534. 43，结构式如下 甲氧氯普胺的分子式为C14H22C1N302 HC1，分子量为336. 26，结构式如下实施例1 本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，格拉司琼0. 25份。实施例2本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，格拉司琼2份。实施例3本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，格拉司琼优选为1份。实施例4本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，昂丹司琼2份。实施例5本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，昂丹司琼16份。实施例6本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，昂丹司琼优选为8份。
实施例7本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，托烷司琼1.5份。实施例8本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，托烷司琼12份。实施例9本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，托烷司琼优选为6份。实施例10本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，阿瑞匹坦25份。实施例11本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，阿瑞匹坦200份。实施例12本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，阿瑞匹坦优选为100份。实施例13本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，甲氧氯普胺2. 5份。实施例14本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，甲氧氯普胺20份。实施例15本实施例的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，按重量份数计，包括咯 利普兰1份，甲氧氯普胺优选为10份。本发明的检测实验及结果分析1、实验动物PDE4A基因敲除鼠、PDE4B基因敲除鼠、PDE4D野生型基因敲除鼠和基因敲除型 (knockout, K0)小鼠从各基因型杂合子(homologous)交配繁殖的后代中得到，并用PCR 鉴定基因型。用于本部分实验的小鼠均为雄性，体重25至30g。每天的试验时间固定 于9:00AM-4:30PM。实验操作遵循OTH实验动物使用指南(NIH publicationsNo. 80-23， 1996)。2、注射步骤PDE4D野生型基因敲除鼠用氯胺酮(75mg/kg，腹腔注射)和赛拉嗪(15mg/kg，腹 腔注射)联合麻醉后，固定于立体定位仪(Stoelting，IL)。沿头部中线切开皮肤，暴露 颅骨，以前囟为坐标原点，后退1. 7謹，旁开1. 2謹(AP，-1. 7謹；ML，士 1.2mm)为左右侧海 马的进针点，以软脑膜为标准，进针1.5mm为CA1区注射点(DV，-1.5mm)。用微量注射泵
6(CMAMicrodialysis,USA)以 0. 25 ii 1/min 流速注射病毒(lenti-PDE4D4/5-miRNAs_virus， RPWGM-D642，4X106tu/iil，13Jul07，liil/侧)，留针2min以防返流。2周之后进行致吐潜 能评价。3、翻正反射检测步骤小鼠用氯胺酮(80mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)混合单次腹腔注射，15min后腹腔注 射咯利普兰(lmg/kg)或者溶剂(10% DMS0-生理盐水)，以仰卧位放置。记录翻正反射恢 复的时间(麻醉持续时间)。反射恢复的判断标准为动物醒来不再仰卧，实验者将其放回 仰卧位后30s内自动翻回俯卧位，如此一共连续3次，即判断为翻正反射恢复。没有注射咯 利普兰或溶剂的动物直接记录联合麻醉后至翻正反射恢复的间隔时间。4、统计分析处理本部分的数据均用mean士SEM(均数士标准误)的格式表示。数据用单因素多水 平设计定量资料的方差分析(one-way AN0VA)及LSD后续检验。P < 0. 05定为显著性差异 有统计学意义。实验结果1、PDE4A基因敲除鼠、PDE4B基因敲除鼠或PDE4D野生型基因敲除鼠麻醉持续时间 不同的基因型表现出不同的麻醉持续时间(F = 18. 469,P = 0. 0001)。如图1所示野生型 小鼠(WT)平均需要一小时的时间恢复翻正反射，PDE4A基因敲除鼠(4AK0)需要的时间稍 长，而PDE4B基因敲除鼠(4BK0)需要两倍于野生型鼠的时间恢复(P < 0. 01)，PDE4D野生 型基因敲除鼠(4DK0)只需要野生型小鼠一半的时间就能从麻醉状态醒来(P = 0.008)。2、抑制PDE4或PDE4D4/5对麻醉持续时间的影响同为野生型鼠，抑制不同的亚型所表现的恢复翻正反射所需时间不同(F = 5. 025，P = 0. 045)。与野生型对照组相比，PDE4抑制剂咯利普兰处理组有更短的麻醉持续 时间(P = 0. 013)，敲除PDE4D基因缩短麻醉时间(P = 0. 001)。而注射PDE4D4/5_miRNAs 的小鼠比完全敲除PDE4D基因鼠需要更长的时间来恢复翻正反射(P = 0. 017)，如图2所示。咯利普兰因为抑制PDE4所有亚型(PDE4A-PDE4D)对AD伴随的认知障碍有很好 的改善作用，用基因敲除手段证实了 PDE4D亚型基因缺失情况下仍然能够改善学习记忆能 力，而且下调PDE4D/5基因能逆转AD大鼠的记忆障碍。咯利普兰因强烈的致吐作用，表现为缩短小鼠恢复翻正反射的时间。我们的实验 结果显示，在PDE4B基因缺失的情况下，小鼠有更长的麻醉的时间，如果选择性PDE4B抑制 剂可能有较弱的致吐不良反应，而PDE4D抑制剂与咯利普兰一致缩短翻正反射恢复的时 间。用RNA干扰技术沉默PDE4D4/5基因可以将麻醉时间延长约一倍，表明高选择性抑制 PDE4D4/5有望避免致吐这一不良反应。我们的实验结果再一次验证用氯胺酮和赛拉嗪联合 麻醉致小鼠翻正反射消失可以作为评价PDE4抑制剂致呕吐反应的动物模型。采用不同的 技术下调亚型或亚亚型基因表达进而评估该类亚型抑制剂在致吐这一不良反应潜能的强 弱，为评价新的PDE4抑制剂不良反应提供了理论基础和实验依据。实验1 下表为用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂对氯胺酮和塞拉嗪联 合麻醉小鼠翻正反射消失持续时间的影响。
注各止吐药所用剂量是人用剂量的小鼠等效剂量结果咯利普兰明显缩短氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉小鼠翻正反射消失持续时间， 而使用本发明的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，氯胺酮和塞拉嗪联合麻醉小 鼠翻正反射消失持续时间明显延长，与正常对照组基本一样。表明本发明的用于治疗抑郁 症和老年性痴呆症的复方制剂能有效避免呕吐的反应。实验2 止吐药不影响咯利普兰的抗抑郁作用方法小鼠悬尾实验(thetail suspension test, TST)分组和给药同FST。将小鼠尾(在距尾尖1cm处)用胶布粘在高出桌面5cm的木 条上，使其呈倒立状态，四周以板隔离小鼠视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但 活动一段时间后出现不动，显示失望状态。记录6min内小鼠的不动时间为失望时间。下表 为药物对TST中各组小鼠不动时间影响(〒士s) 结果咯利普兰及咯利普兰与各止吐药联合给药均能显著缩短小鼠在空中不动时 间，但各给药组之间没有明显差异。表明止吐药成分不影响咯利普兰的抗抑郁效应。实验3 止吐药成分不影响咯利普兰对抗东莨菪碱诱导的学习记忆障碍作用方法小鼠SMG-程控水迷宫测试SMG_程控水迷宫由中国医学科学院药物研究所 提供。NIH小鼠雌雄各半随机分为空白对照组，东莨菪碱模型组，咯利普兰组，咯利普兰+格 拉司琼组，咯利普兰+昂丹司琼组，咯利普兰+托烷司琼组，咯利普兰+阿瑞匹坦组和咯利 普兰+甲氧氯普胺组，每组10只。每天固定时间进行一次游水训练，于训练前1小时各给药 组分别给予药物，空白对照组，东莨菪碱模型组给予生理盐水(0.9%NaCl，ip)。第一天训 练取一个盲端，第二天训练取两个盲端，第三天训练取三个盲端，第四天训练游完全程。设 定总时间为5min，超过5min不能游出者按5min计，记录动物入盲端次数(错误次数)和游 水时间(潜伏期)，训练时间持续7天，第8天正常给药60min后东莨菪碱模型组，给给药组 给予东莨菪碱(2mg/kg，ip)，60min后进行测试并记录潜伏期与错误次数。上述给药均按照 0. lml/10g的量给予。 结果咯利普兰能明显改善东莨菪碱诱导的学习记忆障碍，止吐药成分对其作用 没有明显的影响。结论咯利普兰与止吐药剂组成复方药剂不影响咯利普兰的抗抑郁和改善学习记 忆的效应，而且止吐药能抵消其致呕吐的不良反应，因此，本发明的用于治疗抑郁症和老年 性痴呆症的复方制剂具有显著的临床意义和应用价值。本发明的最佳实施例已阐明，由本领域普通技术人员做出的各种变化或改型都不 会脱离本发明的范围。
权利要求
用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为0.25至200份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的止吐药剂为5-羟色胺3受体拮抗药。
3.根据权利要求1所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的止吐药剂为NKl受体拮抗药。
4.根据权利要求1所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的止吐药剂为多巴胺D2受体阻断药。
5.根据权利要求2所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的5-羟色胺3受体拮抗药为格拉司琼，重量份数为0. 25至2份。
6.根据权利要求2所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的5-羟色胺3受体拮抗药为昂丹司琼，重量份数为2至16份。
7.根据权利要求2所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的5-羟色胺3受体拮抗药为托烷司琼，重量份数为1. 5至12份。
8.根据权利要求3所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的NKl受体拮抗药为阿瑞匹坦，重量份数为25至200份。
9.根据权利要求4所述的用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，其特征是所 述的多巴胺D2受体阻断药为甲氧氯普胺，重量份数为2. 5至20份。
全文摘要
本发明公开了用于治疗抑郁症和老年性痴呆症的复方制剂，包括咯利普兰和止吐药剂，按重量份数计，咯利普兰为1份，止吐药剂为0.25至200份。所述的止吐药剂为格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺。本发明将咯利普兰与格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、阿瑞匹坦或甲氧氯普胺制成复方制剂，对抑郁症和老年性痴呆具有有效的治疗作用，同时解决了现有技术中咯利普兰导致呕吐、恶心、头疼等不良反应的技术难题。
文档编号A61K31/439GK101850119SQ20101018874
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者徐江平 申请人:徐江平