专利名称：山奈酚的用途的制作方法
技术领域：
本发明公开了野马追中山奈酚作为唯一活性成分制备治疗高血脂病药物的用途， 属于医药领域。
背景技术：
野马追是多年生草本植物，菊科泽兰属，可以全草入药.所含主要成分为黄酮类、 生物碱、挥发油、香豆精等，传统上用于清肺止咳平喘抗病毒等功效，在临床上有广泛运用.野马追中含有大量不同的化学组分，野马追中黄酮类成分的研究(钱士辉等，中 国中药杂志，2004. 1)报道了野马追中含有黄芪苷、棕矢车菊素、山奈酚、槲皮素、三叶豆苷、 金丝桃苷，野马追对大小鼠实验性高血脂症的防治作用(周远大等，中国药房，2007. 18.3) 报道了野马追在治疗高血脂病症方面具有一定的疗效。中国专利申请2006100009181公开 了野马追在治疗高血脂疾病中的应用。尽管现有技术中已经对野马追治疗高血脂的功效展开了研究，但是其中所含的山 奈酚治疗高血脂或用于制备治疗高血脂药物均未见有关报道。
发明内容
申请人:在对野马追的药理活性研究过程中，发现将其中的山奈酚作为唯一活性成 分用于治疗高血脂疾病具有极其优异的效果，相对于野马追原料药和总黄酮提取物具有明 显的优势.基于该发现，申请人将山奈酚用于制备治疗高血脂药物的用途.在进一步的研究中，申请人发现对于治疗急性高血脂疾病具有优异的效果，并且 对于在治疗一般的高血脂疾病中在降低血清甘油三酯和升高血清高密度蛋白上也具有显 著的效果，因此申请人公开了将山奈酚应用于降低甘油三酯、升高血清高密度蛋白药物和 治疗急性高血脂药物的用途。本发明所述用途的药物，可以是医用的药品，也可以是日常的保健品和营养品，只 要是应用了山奈酚降血脂机理的产品即可.包括但不限于片剂、注射剂、粉针剂、胶囊、颗 粒剂。本发明所述用途的药物，可以是山奈酚与药学上可接受的辅料采用常规的制剂工 艺制成特定剂型，包括但不限于片剂、注射剂、粉针剂、胶囊、颗粒剂。上述辅料可以是崩解剂，包括但不限于羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉 钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮等；可以是填充剂，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、微 晶纤维素、糊精、淀粉等；可以是润湿剂或粘合剂，包括但不限于胶化淀粉、聚维酮、羧甲基 纤维素钠等；可以是润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000 等；本发明所述用途的药物，制成各种剂型的制备方法不受到限制，可以是制药领域 任何一种可采用的制剂工艺。本发明所述用途的药物，可以依据其自身特点采用不同的给药方法，例如可以采用口服给药的方法，其制剂剂型可以是片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液、混悬液；也可以采 用肠胃外给药途径，其制剂剂型可以是注射用溶液、注射用混悬液等。
具体实施例方式下述实施方式仅用于给出实现本发明用途的技术方案，本领域技术人员根据常规 的制剂方法等可以进行相应的更改，这属于本发明的保护范围。本发明所用山奈酚可以采用中药领域常见的提取方法从野马追中提取，也可以直 接采用合成的黄芪苷化合物。在下列实施例中，山奈酚来源为从西安昊轩生物科技采购，经 分析其纯度为98.5%。野马追总黄酮提取物，购于江苏安格药业有限公司，纯度为96% . 三叶豆苷含量为35% .实施例1 山奈酚片剂的制备山奈酚10g麦芽糖100g淀粉30g硬脂酸镁0.5g羧甲基纤维素钠30g将山奈酚与麦芽糖、淀粉混合形成均勻的混合物，加入适量的水并将粉末制粒。干 燥后将颗粒过筛与其余辅料混合，然后压片。实施例2 山奈酚颗粒的制备山奈酚5g淀粉20g50%乙醇适量将淀粉过100目筛，将山奈酚、淀粉混合均勻，乙醇加入到上述混合物中混勻，制 成颗粒.实施例3山奈酚乳剂的制备山奈酚lg大豆油20g维生素E0. 8g卵磷脂2g甘油2. 5g水加至 1000ml将卵磷脂、甘油分散于800ml水中形成水相。将山奈酚、维生素E加入到大豆油中混合均勻形成油相。水相和油相分别预热至70度后将油相加入到水相中，高速搅拌均勻得初乳，用高 压勻质机勻乳后分装灭菌。实施例4山奈酚口服液
山奈酚5g
蜂蜜30g
山梨酸5g
枸杞酸钠5g
香精lml水适量上述量各组分于水中混合搅拌均勻溶解后，按照特定规格封小瓶口服液。实施例5 山奈酚注射液山奈酚3g亚硫酸氢钠20g依地酸二钠5g注射用水至1000ml将山奈酚、亚硫酸氢钠、依地酸二钠分别加入到注射用水中混合均勻，灭菌后分装 至西林瓶。实施例6山奈酚冻干粉针山奈酚3g吐温80100g甘露醇400g泊洛沙姆10g活性炭5g将山奈酚、吐温、泊洛沙姆在研钵中研磨使其充分分散混合均勻，加入注射用水至 3000ml，然后加入甘露醇。在50度水浴下注射用活性炭，并辅之以搅拌混合，加热一刻钟后 冷却至35度，滤过。加水将其稀释至4000ml后用0. 22um滤膜过滤封装至1000个西林瓶， 预冻和冷冻后得冻干粉针。药效学试验一材料与用品山奈酚、野马追总黄酮、洛伐他汀。方法KM小鼠，雌雄各半，共70只，随机分组为第一组模型对照组；第二组空 白对照组；第三组低剂量山奈酚组；第四组中剂量山奈酚组；第五组高剂量山奈酚组； 第六组洛伐他汀阳性对照组；第七组野马追总黄酮阳性对照组。除了空白对照组外，其他各组动物均以高血脂饮食造模将10%胆固醇、20%猪 油、2%胆盐、丙基硫氧嘧啶、10%蔗糖等高脂材料用15%吐温、5%丙二醇制备成乳剂。 造模小鼠上午灌服高脂乳剂0. 5ml/g，下午各自给予受试药物0. 2mg/10g。空白对照组和模 型对照组均给予蒸馏水对照，连续造模。给药14天后，停止造模，然后连续给药7天，停药 次日取血，测量血清甘油三酯(TC)、血清胆固醇(TG)。实验结果根据下表1的结果可以看出，小鼠造模后血清TC、TG均升高，说明造模 成功。洛伐他汀可以降低高脂模型动物的血脂，野马追棕黄能够降低高脂模型动物的 TC。但对降低TG没有效果。山奈酚各给药组均显示出良好的降血脂作用，高剂量下对降低血脂具有显著的效^ o表1不同药物对小鼠血清血脂的影响 (*p < 0.05，表示与空白组相比较，有统计学上的差异；Ap < 0.05、A Ap < 0. 01，表示与模型组相比较，有统计学上的差异、统计学上的显著差异)药效学试验二 实验动物鹌鹑，雄性，体重100士 10g，共70只，随机分为7组后饲养。饲料采用0.12 12 12 12 0. 004 76的比例将胆固醇、猪油、蛋黄粉、
丙基硫氧嘧啶、基础饲料混合，其中每单位饲料采用的胆固醇为36g，均勻分成300份，对每 只鹌鹑按照一份/天的量喂食。按照试验一的方法采用下述表格中量分组造模，前四周分 别在上午造模，下午给药；后四周均为下午给药。检测指标第八周给药结束后次日于鹌鹑前壁静脉处取血，测定血清中TC、TG、 LDL-C(血清低密度脂蛋白)、HDL-C(血清高密度脂蛋白)含量。实验结果从下述数据可以看出，高剂量的山奈酚均可以显著降低血清甘油三酯 和显著升高血清高密度脂蛋白的含量，中剂量和低剂量的山奈酚可以降低TC TG LDL-C，可 以升高HDL-C。野马追总黄酮对降低TG LDL-C没有效果。表2不同药物对鹌鹑血清蛋白的影响
6 (*p < 0.05，表示与空白组比较具有统计学差异；Ap<0. 05、A Ap<0. 01表示 与模型组比较，有统计学差异、显著统计学差异)药效学试验三将ICR小鼠分为六组，每组十只。空白对照组、模型对照组、实验组(分别按照 试验一的剂量分组)、阳性对照组。除空白对照组外，其余各组分别为静脉注射TRITI0N WR-1339(400mg/kg注射量)诱导血脂快速升高，正常对照组注射等量蒸馏水。注射后12小 时，实验组分别用山奈酚灌胃，阳性对照组以野马追总黄酮灌胃。注射后24小时去眼球采 血，分离血清，测定血脂指标。测试结果如下表三不同药物对急性高血脂的治疗效果 (*p < 0. 05，表示与空白组比较具有统计学差异；Ap < 0. 05表示与模型组比较， 有统计学差异)根据上述数据可以看出，野马追总黄酮对于治疗急性高血脂没有统计学上的治疗 效果，而山奈酚在低剂量下可以升高血清高密度蛋白，在中剂量下可以显著降低血清甘油 三酯、血清低密度蛋白和升高血清高密度蛋白，在高剂量下则可以全面改善急性高血脂的 各项指标。
权利要求
山奈酚作为唯一活性成分用于制备治疗高血脂药物的用途。
2.根据权利要求1的用途，山奈酚用于制备治疗急性高血脂药物。
3.根据权利要求1的用途，山奈酚用于制备治疗高血清胆固醇药物。
4.根据权利要求1的用途，山奈酚用于制备治疗高血清甘油三酯药物。
5.根据权利要求1的用途，山奈酚用于制备治疗高血清低密度脂蛋白药物。
6.根据权利要求1的用途，山奈酚用于制备升高血清高密度脂蛋白药物。
7.根据权利要求1-6任一权利要求的用途，所述药物是以山奈酚为唯一活性成分，加 入药用辅料制成的制剂。
8.根据权利要求7的用途，所述药物是口服制剂。
9.根据权利要求7的用途，所述药物是肠胃外给药制剂。
全文摘要
本发明公开了山奈酚用于制备治疗高血脂疾病药物的用途，尤其是降低血清甘油三酯和升高血清高密度蛋白类型的高血脂疾病，申请人发现山奈酚具有显著疗效，同时本发明还提供了用于治疗所述疾病的药物。
文档编号A61K31/352GK101879157SQ20101022370
公开日2010年11月10日 申请日期2010年7月1日 优先权日2010年7月1日
发明者郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司