专利名称：新型抗病毒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括在7和9位的含氮取代基的新型双环嘧啶酮(pyrimidinone)化合物，用于治疗病毒感染，特别是HIV感染。
背景技术：
称作“人类免疫缺陷病毒”或“HIV”的反转录病毒是逐步破坏免疫系统的复合疾病的病原剂(etiological agent) 0该疾病称作获得性免疫缺陷综合症或AIDS。如在2005 年12月，估计全世界四千万人患有HIV，并且每年发生超过三百万例死亡。反转录病毒复制的特征包括病毒基因组反转录入前病毒DNA并且其整合入宿主细胞基因组。这些步骤是HIV复制所必须的并且分别由病毒编码的酶、反转录酶和整合酶介导。HIV感染遵循病毒颗粒结合至细胞表面受体和共受体的途径，导致病毒颗粒与细胞的融合。所述病毒的内容物被释放到细胞质中，在该细胞质中发生HIV基因组的反转录。 通过一系列步骤，产生了双链的前病毒DNA拷贝。前病毒DNA在复合体中被转运到细胞核， 所述复合体称作包含整合酶和其它病毒和可能的细胞蛋白的重整合复合体(整合前复合体，pre-integration complex) (PIC)。一旦在细胞核内，前病毒DNA经由整合酶的作用被整合入宿主细胞基因组中。一旦被整合，可以发生病毒基因组的转录和翻译，导致病毒蛋白和新的病毒RNA基因组的产生。这些蛋白和基因组装配在细胞表面，并且依赖于细胞类型， 在可能的其它细胞内膜区室处装配。装配的颗粒随后从细胞芽出，并且在该过程期间或在该过程之后不久，通过病毒蛋白酶的作用成熟为感染性HIV颗粒。前病毒基因组整合入宿主细胞基因组需要整合酶的作用，所述整合酶在至少三个步骤，可能四个步骤中实施该过程。第一个步骤涉及病毒基因组装配入稳定的核蛋白复合体，第二，对来自基因组的3’端的两个核苷酸进行加工以产生具有游离3’0H残基的交错的末端，以及第三，将这些末端转移到宿主细胞基因组中。最后的步骤涉及间隙填充和宿主基因组中插入位点的修复。对于整合酶是否进行该最后的步骤或者是否它通过细胞修复酶实施仍存在一些猜想。目前，HIV感染可以用市售的许多抑制剂处理(治疗)，所述抑制剂靶向反转录酶、 蛋白酶或进入细胞。用这些药物或这些药物的组合处理HIV感染已知可有效处理AIDS和类似的疾病。使用目前的抑制剂的缺点包括耐药性和许多副作用的迅速出现和增加的发生率，因此需要靶向蛋白如整合酶的新类型的抑制剂。我们前面在WO 2008/077188(题为 “Bicyclic Pyrimidinones andUses Thereof")中描述了用于处理病毒感染，尤其是HIV感染的化合物。现在我们已经发现先前没有被举例说明的一类带有两个含氮取代基的双环嘧啶酮。这类化合物显示出活性方面超出先前描述的化合物的显著和惊人的优势
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或前药，其中
权利要求
1.化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4与所述连接的氮一起形成5-7元杂环， 所述杂环包含选自N、0或S的0到2个另外的杂原子，其中S可以处于S、S (0)或S (O)2氧化态，并且其中所述杂环在所述碳或氮原子处可选地被一个或多个选自C"烷基的取代基取代。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，R3和R4与所述连接的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含至少一个与所述连接的氮相邻的处于S(O)2氧化态的另外的硫杂原子，并且其中所述环包含一个另外的氮原子，其中所述另外的氮原子可选地被Cy烷基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述另外的氮被甲基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，NR3R4选自由以下组成的组
6.化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或前药
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R1和R2与连接的氮一起形成5-7 元杂环，所述杂环包含选自N或0的O到2个另外的杂原子，其中所述杂环在所述碳或氮原子处可选地被一个或多个Cy烷基取代基取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，R1和R2与连接的氮一起形成吗啉。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1和R2与连接的氮一起形成哌嗪。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，R1和R2与连接的氮一起形成N-甲基哌嗪。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，NR1R2选自由以下组成的组
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，R5为各自独立地选自卤素的1-2 个取代基。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，R5为各自独立地选自Cl或F 的1-2个取代基。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，R5为在所述苯环的4-位的氟取代基。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，R5为在所述苯环的3和4-位的两个氯取代基。
16.一种化合物，选自由以下组成的组
17.一种治疗或预防受治疗者中病毒感染的方法，包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药用衍生物、盐或前药。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药用衍生物、盐或前药在制备用于治疗或预防受治疗者中的病毒感染的药物中的应用。
19.根据权利要求17所述的方法或根据权利要求18所述的应用，其中，所述病毒感染为HIV或SIV感染。
20.一种药物组合物，包括根据权利要求1至16中任一项所述的化合物以及药用载体、 稀释剂或赋形剂。
全文摘要
本发明提供了一种新型抗病毒剂。在一个方面，本发明提供了一种化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或前药。另外，本发明提供了治疗或预防受治疗者中病毒感染的方法，包括给予所述受治疗者有效量的化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或前药。本发明还提供了化学式I的化合物或其药用衍生物、盐或前药在制备用于治疗或预防受治疗者中的病毒感染的药物中的应用，
文档编号A61K31/519GK102336751SQ201010230629
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者于长江, 冯骁, 吕龙, 大卫·伊恩·罗兹, 尼古拉斯·安德鲁·范德格拉夫, 李新明, 约翰·约瑟夫·戴德曼, 黎江成 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 爱维艾珂瑟有限公司