专利名称：抗病毒化合物和其用途的制作方法
抗病毒化合物和其用途相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求美国临时专利申请61/163，155(2009年3月25日申请)的优先权。 将该申请的全文结合到本专利申请中作为参考。本发明的领域
本发明涉及(a)尤其用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的化合物和其盐；(b)可用于制备这种化合物和盐的中间体；(c)包含这种化合物和盐的组合物；(d)制备这种中间体、 化合物、盐和组合物的方法；(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法；和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。本发明的背景
丙型肝炎是血液携带的感染性的病毒性疾病，其由称为HCV的亲肝病毒所引起。迄今为止，已经知道至少六个不同的HCV基因型(每个基因型中具有几个亚型)。在北美洲， HCV基因型Ia占优势，接着是HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3是最常见的，大约80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型1。在欧洲，HCV基因型Ib占优势，接着是HCV基因型h、2b、2c和3a。几乎仅仅在非洲发现了 HCV基因型4和5。 正如下面所讨论的那样，在确定患者对治疗的潜在响应和所要求的这种治疗的持续时间方面，患者的HCV基因型在临床上是重要的。HCV感染可以引起肝脏炎症(肝炎)，其常常是无症状的，但紧接着发生的慢性肝炎可以导致肝硬化(肝的纤维化疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。世界卫生组织估计，在世界范围内，大约一亿七千万人长期感染HCV，并且世界上每年新感染大约三至大约四百万人。按照疾病控制和预防中心的数据，在美国，大约四百万人感染HCV。协同感染艾滋病毒(HIV)是常见的，并且在HIV阳性人群中，HCV感染的比例更高。自发地清除该病毒的机会很小，但大部分患有慢性丙型肝炎的患者在没有治疗的情况下不会清除它。治疗的象征典型地包括证明HCV感染和持久性的肝功能异常试验。 有两个治疗方案主要用于治疗丙型肝炎单疗法(使用干扰素药剂-“常规”或长效PEG 化的干扰素)和组合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林)。干扰素(注射到血液中)通过支持对HCV的免疫应答而起作用；认为口服的利巴韦林通过防止HCV复制来起作用。单独服用的利巴韦林不会有效地抑制HCV水平，但干扰素/利巴韦林组合比单独的干扰素更有效。典型地，根据HCV基因型，用PEG化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗丙型肝炎M 或48周的时间。治疗的目标是持久的病毒响应一是指在完成治疗之后，在血液中不会测到HCV。 用PEG化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗之后，在带有HCV基因型2和3的人中，治疗 M周，持久治愈率(持续病毒响应)为大约75%或更高，在带有HCV基因型1的人中，治疗 48周，治愈率大约为50%，在带有HCV基因型4的人中，治疗48周，治愈率为大约65%。治疗可能是身体需求，尤其是对于先前具有药物或醇滥用历史的那些人，因为干扰素和利巴韦林具有许多副作用。常见的干扰素相关的副作用包括流感样症状，极端疲劳，恶心，食欲不振，甲状腺问题，高血糖，脱发和注射部位处的皮肤反应。可能的严重的干扰素相关的副作用包括精神异常(例如，自杀行为)，心脏问题(例如，心脏病发作，低血压症)，其它内脏器官损伤，血液问题(例如，血球计数危险地下降)和新的或恶化的自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括贫血，疲劳，烦躁，皮疹，鼻不通气，窦炎和咳嗽。利巴韦林还可以引起先天缺陷，因此，女性患者和男性患者的女性伙伴在治疗期间和治疗以后六个月必须避免妊娠。由于上述讨论到的严重的副作用，一些患者不能完成治疗；其它患者(非应答者) 虽然经过治疗，但继续具有可测量的HCV水平；并且还有一些其它患者(复发者)在治疗期间“清除”病毒，但在完成治疗方案之后的某一时间，病毒还会重新出现。由此，继续需要替代性化合物、组合物和治疗方法(与干扰素药剂和/或利巴韦林组合使用，或代替它们)， 以便减轻丙型肝炎的症状，由此使丙型肝炎部分或完全去除。本发明提供了通常针对这种需要的化合物(包括其盐)、组合物和治疗方法。本发明概述
本发明涉及结构与式(I) 一致的化合物
在式(I)中 R1选自
权利要求
1.化合物或其盐，其中 该化合物的结构与式(I) 一致
2.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物的结构与式(I-I) 一致
3.权利要求1和2的任一项的化合物或盐，其中R5选自氢和甲基。
4.权利要求1-3的任一项的化合物或盐，其中R6选自氢和甲基。
5.权利要求1-4的任一项的化合物或盐，其中R7是氢。
6.权利要求1的化合物或盐，其中R1是-$N(H)C(0)N(HXCH2)raR16。
7.权利要求1和6的任一项的化合物或盐，其中m是0。
8.权利要求1和6的任一项的化合物或盐，其中m是1。
9.权利要求1和6的任一项的化合物或盐，其中m是2。
10.权利要求1和6的任一项的化合物或盐，其中m是3。
11.权利要求1和6-10的任一项的化合物或盐，其中R16是氢。
12.权利要求1和6-10的任一项的化合物或盐，其中R16是苯基。
13.权利要求1和6-10的任一项的化合物或盐，其中R16是C1-C3-烷基。
14.权利要求1和6-10的任一项的化合物或盐，其中R16是C1-C3-烷氧基-羰基。
15.权利要求1-14的任一项的化合物或盐，其中R2选自C1-C4-烧基，C3-C6-碳环基和 5-6-员杂环基，其中(a)C「C4-烷基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代^f代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和(b)C3-C6-碳环基和5-6-员杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。
16.权利要求1-14的任一项的化合物或盐，其中R2选自卤代基，烷基和烷氧基。
17.权利要求1-14的任一项的化合物或盐，其中R2选自叔丁基，全氟乙基，三氟甲基和任选被甲基取代的5-6-员杂环基。
18.权利要求1-14的任一项的化合物或盐，其中R2选自呋喃基，吡唑基和噻吩基，其中每个这种取代基任选被甲基取代。
19.权利要求1-18的任一项的化合物或盐，其中R3选自氢，羟基，C1-C3-烯基，C1-C3-烷基，烷氧基，氨基和卤代基。
20.权利要求1-18的任一项的化合物或盐，其中R3选自氢，羟基和甲氧基。
21.权利要求1-20的任一项的化合物或盐，其中L是键。
22.权利要求1-20的任一项的化合物或盐，其中L是键；和R4选自稠合的2-环杂环基和稠合的2-环碳环基，其中每个这种取代基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代Re、Rf和妒。
23.权利要求1-20的任一项的化合物或盐，其中L是键；R4是稠合的2-环碳环基，其选自萘基，二氢萘基，四氢萘基，六氢萘基，八氢萘基，十氢萘基，茚基，二氢茚基，六氢茚基，八氢茚基，并环戊二烯基，八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基，其中每个这种取代基被选自Rf和妒的取代基取代；Rf是烷基磺酰基氨基烷基；和Rj是烷基磺酰氨基。
24.权利要求1-20的任一项的化合物或盐，其中L是键；R4是稠合的2-环碳环基，其选自萘基、茚基和二氢茚基，其中每个这种取代基被选自Rf和妒的取代基取代；Rf是烷基磺酰基氨基烷基；和 Rj是烷基磺酰氨基。
25.化合物或其盐，其中该化合物选自实施例1至52中所示的化合物。
全文摘要
本发明涉及∶(a)尤其抑制HCV的化合物和其盐；(b)可用于制备这种化合物和盐的中间体；(c)包含这种化合物和盐的组合物；(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法；和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。
文档编号C07D207/27GK102448920SQ201080023043
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月25日 优先权日2009年3月25日
发明者C. 克吕格尔 A., A. 弗伦特格 C., J. 马林 C., A. 德格 D., A. 贝特本纳 D., K. 哈钦森 D., K. 普拉特 J., T. 兰多尔夫 J., L. 隆格内克 K., D. 塔法诺 M., L. 唐纳 P., 沃纳 R., W. 罗克维 T., M. 凯蒂 W., 刘大春 申请人:雅培制药有限公司