专利名称：丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
丙酮酸激酶M2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
背景技术：
癌细胞主要依赖糖酵解来产生用于脂质和核苷酸的生物合成的细胞能量和生物化学中间体，同时成年组织中的大部分“正常”细胞利用有氧呼吸作用。癌细胞和正常细胞之间的细胞代谢的该基本差异(称为Warburg作用)已经被开发用于诊断目的，但是仍未开发用于治疗益处。丙酮酸激酶(PK)是在糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯的代谢酶。在哺乳动物中存在四种I3K同工型L和R同工型在肝脏和红细胞中表达，Ml同工型在大部分成年组织中表达，并且M2同工型是在胚胎发育过程中表达的Ml的剪接变体。所有肿瘤细胞专门地表达胚胎M2同工型。PK的Ml和M2同工型之间的已知差别是M2是低活性酶，其通过上游糖酵解中间体果糖-1，6-双磷酸酯(FBP)依赖别构激活，而Ml本质上是活性酶。所有肿瘤细胞专门地表达丙酮酸激酶的胚胎M2同工型，表明PKM2是癌症疗法是潜在靶点。PKM2也在脂肪组织和激活的T-细胞中表达。因此，PKM2的调节(例如抑制或激活)可有效地用于治疗例如肥胖症、糖尿病、自身免疫病症和增殖依赖性疾病，例如良性前列腺增生(BPH)。丙酮酸激酶的目前调节剂(例如抑制剂)不是选择性的，从而使得难以治疗和丙酮酸激酶功能相关的疾病。另外，磷酸酪氨酸肽结合PKM2导致FBP从PKM2的离解，并且PKM2从活性四聚体形式至非活性形式的构型改变。结合PKM2并且确认将酶锁定为活性的化合物将导致PKM2(其是使来自糖酵解的生物化学中间体改变至核苷酸和脂质的生物合成方向所需要的)的变构失去控制。因此，PKM2的激活还可以抑制癌细胞、激活的免疫细胞和脂肪细胞的生长和增殖。持续需要疾病例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病症、增殖依赖性疾病(例如， BPH)、以及和丙酮酸激酶(例如，PKM2)功能有关的其他疾病的新型疗法。发明概述本文描述调节丙酮酸激酶M2 (PKM2)的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物，例如调节PKM2的化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的组合物和药物试剂盒，以及这些组合物和试剂盒在治疗相关于丙酮酸激酶功能(例如，PKM2功能)的疾病和病症的方法中的用途，包括例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病患和良性前列腺增生 (BPH)。在一个方面，本发明的特征为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.选自式(Ia)-(Iff)中的一种的化合物:
2.选自式(II)的化合物
3.选自式(VI)的化合物
4.选自式(VII)的化合物
5.选自式(Va)的化合物
6.式(I)的化合物或药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途
7.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(II)的化合物
8.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(III)的化合物
9.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(IV)的化合物
10.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(V)的化合物
11.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(VI)的化合物
12.式(VII)的化合物或药学上可接受的盐在制备治疗癌症的医用药物中的用途
13.一种药物组合物，包含权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐。
15.一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物
16.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物
17.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(III)的化合物
18.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(IV)的化合物
19.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(V)的化合物
20.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(VI)的化合物
21. 一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(VII)的化合物
全文摘要
本文描述了包含调节丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物的组合物。此外，本文还描述使用调节PKM2的化合物在治疗癌症中的方法。
文档编号C07D409/04GK102448951SQ201080022958
公开日2012年5月9日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月6日
发明者F·G·萨利图如, J·O·撒德斯 申请人:安吉奥斯医药品有限公司