专利名称：一种双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗疼痛性神经病变、神经痛、骨骼 肌肉疼痛及其它浅表性疼痛综合症的双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂。
背景技术：
辣椒碱是由茄科植物辣椒的成熟果实中提取分离得到的一类天然生物碱，天然提 取物中辣椒碱类似物很多，包括辣椒素及其类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒 素、高辣椒素等，其中辣椒素是最为辛辣、活性最强的成分。由于提取分离高纯度辣椒素成 本高，国内、外人工合成的辣椒素已有上市。此外，人工合成的辣椒碱类似物也有报道，辣椒 碱及其类似物的药理作用研究已早有发表。辣椒碱近年临床主要应用于浅表性疼痛综合征、各种周围神经病变、关节、肌肉 疼痛和多种皮肤瘙痒症等，疗效显著。国内、外已上市辣椒碱制剂有辣椒碱的复方胶囊、软 膏剂和凝胶剂等。辣椒碱及其乳膏已收载于美国药典24版。美国著名的《临床药物大典》 将该药作为临床医生治疗疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛的首选用药推介。辣椒碱的主要适应症为关节炎、周围神经病变、神经痛与肌肉疼痛等。由于辣椒碱 的半衰期短，约30分钟，一般的制剂需多次给药才能维持药效。现有的外用制剂如乳膏、 凝胶剂等存在维持时间短、给药量不确定、透皮吸收差、一天需多次涂抹且易污染衣物等缺 点，而传统的膏药如辣椒风湿膏剂生产工艺落后，存在药容量小、透皮效果差、药物不定量、 易刺激、易过敏等缺点。所以如果以辣椒碱为主药制成贴片制剂，则可克服上述缺点，是一 个新课题的研究。此外，尽管辣椒碱的临床疗效已在各个临床试验中得到充分肯定。然而，辣椒碱的 局部用药很容易引起皮肤的灼烧感和暂时的疼痛过敏等局部不良反应，病人用药的顺应性 差，在临床试验中病人的退出率超过50%。辣椒碱的这种自发性灼烧性疼痛和热痛觉过敏 与辣椒碱使用部位周围伤害感受器的激活与暂时过敏有关。也由于这种副作用，在以前的 人体研究中辣椒碱的最高浓度限制在0. 075% (w/w)，而高浓度辣椒碱对多种原因引起的 周围神经病变、神经痛等具更强的止痛作用。关于辣椒碱经皮经药贴剂，中国专利(申请号200380110176. 2)公开了一种具有 包含辣椒碱的聚硅氧烷基质的治疗贴剂的制备方法，但该专利未能解决高剂量辣椒碱对皮 肤的强刺激性问题。中国专利(申请号200810154094. 2)公开了辣椒碱β _环糊精包合物 及包合物的脂质体及凝胶，旨在提高药物的溶解度、稳定性和皮肤渗透速率，由于包合物药 物直接释放于皮肤表面，对于皮肤刺激性的减轻较为有限。美国单方辣椒碱透皮贴剂用于周围神经病变、神经痛和关节痛的II期临床试验 已完成，现正进行III期临床；II期临床结果表明高剂量的辣椒碱(640μ g/cm2)对于神经 痛的治疗疗效很好，临床用药期间烧灼感仍是观察到最多的不良反应，仅能使用1小时。因 此，仍需研究患者使用顺应性好、更为有效、安全、使用方便的制剂。
发明内容
为了克服现有辣椒碱经皮给药制剂的缺点，尤其是病人对高剂量辣椒碱耐受时间 短、使用顺应性差的问题，本发明提供一种双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴齐U。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂，其结构由背衬层、压敏胶贮 库层及防粘层组成，其中，所述压敏胶贮库层包含药物、促透剂、粘性聚合物、药物稳定剂 和高分子辅料。其特征在于，贴剂的压敏胶贮库层分上、下两层，所述压敏胶贮库层上、 下两层所用的药物、促透剂和粘性聚合物的种类和比例不同；所述压敏胶贮库层上层的 药物为能优先透过皮肤，与辣椒碱具有协同作用并能消除或减轻辣椒碱局部不适反应的 薄荷脑、薄荷油、冰片或非留体抗炎药中的一种或多种，其含量占所述压敏胶贮库层总重 量的0.5-15% (w/w)；所述压敏胶贮库层下层的药物为以环糊精包合物形式存在的辣椒 碱；所述压敏胶贮库层下层的药物为以环糊精包合物形式存在的辣椒碱；所述的粘性聚合 物，上层是亲脂性强的聚丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯，其含量占上层压敏胶贮库层重量的 45-75% (w/w)，下层是亲水性强的丙烯酸酯类如罗姆Eudragit等，其含量占下层压敏胶贮 库层重量的30-60% (w/w)，上、下层粘性聚合物的重量比为1. 5-3. 5 1 ；所述压敏胶贮 库层的促透剂，上层促透剂是含脂肪酸促透剂的混合促透剂，下层促透剂是经实验证实在 贴剂制备和贮藏过程对辣椒碱包合物的释放不产生影响而能显著促进辣椒碱皮肤吸收的 促透剂，选自油酸、月桂酸、月桂氮卓酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、月桂酸甲酯、吐温-80、 二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或二种，上、下层促透剂均占压敏胶贮库层总重量 的 8-40% (w/w)，优选量均为 10-30% (w/w)。进一步地，所述药物辣椒碱是辣椒素和/或其类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、 高二氢辣椒素及高辣椒素，其含量占所述压敏胶贮库层总重量的0.5-12% (w/w)，优选量 为 2-10% (w/w)。进一步地，所述的辣椒碱，可以是天然辣椒碱，也可以是人工合成的辣椒碱，天然 辣椒碱中包含辣椒素及其类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素等， 人工合成的辣椒碱为高纯度辣椒素(壬酸香草酰胺)或其类似物。进一步地，所述辣椒碱，以环糊精包合物的形式存在，环糊精可以是环糊精/其衍 生物如α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲 基_ β _环糊精、磺酸基_ β _环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基_ β _环糊精。 首选羟丙基- β _环糊精、羟乙基- β _环糊精和磺酸基- β _环糊精。进一步地，所述非留体抗炎药可以是酮洛芬、右旋酮洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、布 洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非诺洛芬、乙酰氨基酚、萘普生、萘普酮、吡罗昔康、联苯己酸、噻吩 昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮和奥沙普秦中的一种。进一步地，所述压敏胶贮库层上层含脂肪酸促透剂的混合促透剂，脂肪酸促透剂 是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其混合组成，如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等，优选油酸 和月桂酸；除脂肪酸促透剂外包含下述促透剂的一种或二种月桂氮卓酮，1，2_丙二醇， 十六醇，异丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜，辛酸单甘油酯，吐温-80，司 盘-20等，脂肪酸促透剂与其它促透剂的重量比例为0.35-1. 5 1。进一步地，所述高分子辅料位于压敏胶贮库层下层，可以是环糊精/其衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物中的一种或多种，高分子辅料含量占压敏胶贮库层 总重量的5-45% (w/w)，优选量为10-35% (w/w) 0进一步地，所述药物稳定剂位于压敏胶贮库层上层，可以是二丁基苯酚、丁基羟基 甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠中的一种或几种的混合，其含量占下 层压敏胶贮库层总重量的0.2-2% (w/w) 0本发明的有益效果是，本发明的双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂可 以用于治疗疼痛性神经病变、神经痛、骨骼肌肉疼痛及其它浅表性疼痛综合症疾病。贴剂分 上、下两层，上层包含薄荷醇、薄荷油、冰片或非留体抗炎药中的一种或多种药物，它们先于 辣椒碱快速渗入皮肤起效，不仅能通过不同的作用机制与辣椒碱发挥协同治疗作用，并持 续供药，能消除和减轻辣椒碱使用初期引起的灼烧感等局部不适感。对皮肤有高刺激性的 辣椒碱以环糊精包合物的形式存位于贴片下层，避免了大剂量的辣椒碱与皮肤直接接触。 贴片使用数小时后吸湿，包合物中的辣椒碱缓慢释放，按预先设计的人体皮肤能耐受的速 度控制释放、渗透。本发明通过处方、工艺的合理设计最大限度地降低了辣椒碱对皮肤的刺 激性，提高了患者用药的依从性，同时更有有利于药物发挥药效。
图1为实施例1处方和对照处方制备的贴剂经人离体皮肤渗透后辣椒碱的皮肤渗 透速率-时间曲线图，其中， 为实施例1处方，■为对照处方；图2为实施例2处方制备的贴剂经人离体皮肤渗透后辣椒碱与右旋酮洛芬的皮肤 渗透速率-时间曲线图，其中， 为右旋酮洛芬，■为辣椒碱；图3为实施例3处方制备的贴剂经人离体皮肤渗透后二氢辣椒素与氟比洛芬的皮 肤渗透速率_时间曲线图，其中， 为氟比洛芬，■为二氢辣椒素。
具体实施例方式通过大量的制剂处方筛选和志愿者临床试验，证实利用贴剂处方、工艺的合理、巧 妙设计，可以最大限度地降低辣椒碱的皮肤刺激性，提高患者用药的顺应性。本发明的具体 方案是将对皮肤有高刺激性的辣椒碱以环糊精包合物的形式存位于贴片下层，避免了大 剂量的辣椒碱与皮肤直接接触。而贴剂上层含有包含薄荷醇、薄荷油、冰片或非留体抗炎药 中的一种或多种药物，它们先于辣椒碱快速渗入皮肤起效。实验表明，贴片使用约4-6小时 后吸湿充分，包合物中的辣椒碱缓慢释放，按预先设计的人体皮肤能耐受的速度控制释放、 渗透进入皮肤而起效。因此这种双控释高剂量辣椒碱复方透皮贴剂减少了辣椒碱的皮肤刺 激性，人体皮肤对辣椒碱的耐受时间延长，提高患者用药的顺应性并利于药物发挥最大的 药效。本发明所述除辣椒碱外的药物之一，薄荷脑(又称薄荷醇)或薄荷油，能选择性地 刺激人体皮肤或黏膜的冷觉感受器，产生冷觉反射和冷感，引起皮肤黏膜血管和深部组织 的血管收缩，并抑制痛觉神经。外用可以止痛、止痒及轻微局麻，可安抚风湿痛、神经痛和肌 肉酸痛。由于具有快速渗透的能力，用于疼痛地方，薄荷脑的精细成分能快速进入神经中 枢，短暂放缓痛楚接收器的敏感度，它所带来的清凉感觉让疼痛和辣椒碱使用初期引起的 灼烧感等不适得以减少。
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本发明所述除辣椒碱外的药物之二，冰片(又称龙脑)，作为一味常用的药物，具 有芳香开窍，醒神清热和止痛的作用。用于治疗糖尿病性周围神经病变、神经性耳聋等与神 经有关的疾病的复方中药制剂通常含有冰片。本发明所述除辣椒碱外的药物之三，非留体抗炎药，具很强的镇痛作用，临床广泛 用于治疗关节炎、类风湿性关节炎及慢性疼痛等。本发明双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂由背衬层、治疗有效量的药 物溶解于其中的压敏胶贮库层及防粘层构成。其中，所述压敏胶贮库层包含药物、促透剂、 粘性聚合物、药物稳定剂和高分子辅料。而压敏胶贮库层分上、下两层，上、下两层所用的药 物、促透剂和粘性聚合物的种类和比例不同。上层含有与辣椒碱具有协同作用并能消除或 减轻辣椒碱局部不适反应的一种或多种药物，下层含以环糊精包合物形式存在的辣椒碱。所述药物辣椒碱，是辣椒素和/或其类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣 椒素和高辣椒素，可以是天然提取也可以是人工合成，天然辣椒碱包含辣椒素及其类似物， 人工合成的辣椒碱为高纯度辣椒素(壬酸香草酰胺)或其类似物。药物含量占压敏胶贮库 层总重量的0.5-12% (w/w)，优选量为2-10% (w/w) 0所述辣椒碱，以环糊精包合物的形式存在，环糊精可以是环糊精及其衍生物如 α -环糊精、β _环糊精、Y _环糊精、羟丙基_ β _环糊精、羟乙基_ β _环糊精、甲基_ β _环 糊精、磺酸基_ β _环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基_ β _环糊精。首选羟丙 基_ β _环糊精、羟乙基_ β _环糊精和磺酸基_ β _环糊精。所述药物除辣椒碱外，压敏胶贮库层的上层另含有具有协同作用并能消除或减轻 辣椒碱的局部不适反应的薄荷脑、薄荷油、冰片或非留体抗炎药中的一种或多种药物，其含 量占所述压敏胶贮库层总重量的0.5-15% (w/w)。其中非留体抗炎药其理化性质要适合皮 肤给药，可以是酮洛芬、右旋酮洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非诺 洛芬、乙酰氨基酚、萘普生、萘普酮、吡罗昔康、联苯己酸、噻吩昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美 洛昔康、萘丁美酮和奥沙普秦中的一种。所述粘性聚合物要求对药物化学惰性，具有药物贮库与粘附二个功能。上层的粘 性聚合物可采用聚丙烯酸酯压敏胶、聚异戊二烯或聚异丁烯，最佳是聚丙烯酸酯压敏胶，其 含量占上层压敏胶贮库层总重量的45-75% (w/w) 0下层的粘性聚合物可采用亲水性强的 聚丙烯酸酯，要求与环糊精包合物相容性好，吸水性强，利于药物的释放，其含量占下层压 敏胶贮库层总重量的30-60% (w/w) 0本发明压敏胶贮库层是以粘性聚合物为控释骨架材 料，药物溶解于促透剂以液体微库形式均勻分散于骨架之中，通过改变聚合物中药物含量， 液体微库密度，促透剂的含量及比例，可调节贴片的药物释放速率、透皮速率。所述压敏胶贮库层中的促透剂，上层是含脂肪酸促透剂的混合促透剂，对于本发 明中所含的2-芳基类非留体抗炎药有特别快速的助渗透作用，其中脂肪酸促透剂可以是 饱和、不饱和脂肪酸或其混合组成，如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等，优选油酸和月桂 酸。除脂肪酸促透剂外，其它促透剂可以是下述促透剂的一种或二种月桂氮卓酮，1，2_丙 二醇，十六醇，异丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜，辛酸单甘油酯，吐 温-80，司盘-20等，酸性基团促透剂与其它促透剂的重量比例为0.35-1. 5 1，其中油酸、 月桂酸和丙二醇组成的促透剂为优选混合促透剂，混合促透剂含量占上层压敏胶贮库层总 重量的 8-40% (w/w)，优选量为 10-30% (w/w) 0
所述压敏胶贮库层中的促透剂，下层是经实验证实在贴剂制备和贮藏过程对辣椒 碱包合物的释放不产生影响而能显著促进辣椒碱皮肤吸收的促透剂，它们可能是月桂氮卓 酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、油酸、月桂酸、月桂酸甲酯、吐温-80、二甲基甲酰胺和二甲基 乙酰胺中的一种或二种，下层的促透剂占下层压敏胶贮库层总重量的8-40% (w/w)，优选 量为 10-30% (w/w)。所述高分子辅料位于压敏胶贮库层下层，可以是环糊精/其衍生物、壳聚糖、聚乙 烯吡咯烷酮和纤维素衍生物中的一种或多种，其作用是使辣椒碱包封于高分子材料中，避 免大量辣椒碱直接接触于皮肤表面，减少刺激性，同时利用高分子辅料的吸水作用调节药 物的释放度。高分子辅料含量占压敏胶贮库层总重量的5-45% (w/w)，优选量为10-35% (w/w) O所述药物稳定剂位于压敏胶贮库层上层，对药物起保护作用，使药物质量稳定。它 可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠一种或 几种的混合其含量占下层压敏胶贮库层总重量的0. 2-2% (w/w)。背衬层要求柔韧，贴在皮肤上柔软舒适，起覆盖和保护药物贮库的作用，背衬材料 为不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙烯-酯酸乙烯共聚 物，聚酯，吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金属铝箔等或前述高聚物与金属铝箔的复合 膜，最佳材料是由低密度聚乙烯经真空镀铝制成的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜，低密度聚乙 烯及聚氨基甲酯。防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。本发明利用先进的透皮控释技术使与辣椒碱具协同治疗作用并能减轻辣椒碱皮 肤刺激性的药物首先快速渗入皮肤起效，而辣椒碱以包合物的形式存在并位于贴片下层， 避免与皮肤大量直接接触，贴剂用于皮肤吸水后辣椒碱按设计的速率缓慢释放、渗透，最大 限度地降低了辣椒碱的皮肤刺激性，克服了高剂量辣椒碱皮肤给药病人耐受时间短、用药 顺应性差的缺点。下面根据实施例描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。实施例1 处方(43cm2投料)上层薄荷醇 0. IOg冰片0. IOg油酸(OA)0. 08g1，2-丙二醇(PG) 0. 20g二丁基苯酚 0. Olg聚丙烯酸酯(87-2852，美国化学淀粉公司)0. 5g下层辣椒素(天然提取)27. 52mg羟丙基-β-环糊精(HP- β -CD) 0. 3g月桂氮卓酮(Az) 0. IOg罗姆Eudragit ElOO (德国罗姆公司)0. 4g
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制备方法上层取处方量的薄荷脑和冰片，加入OA、PG、二丁基苯酚、聚丙烯酸 酯和适量乙酸乙酯，搅拌均勻，真空脱气，将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均勻薄 层，60°C烘30分钟。下层取处方量的辣椒素和HP-β-⑶，加适量乙醇溶解，超声法包合； 另取处方量的罗姆Eudragit Ε100，加入无水乙醇溶解后，加入Az搅拌均勻；再将辣椒素环 糊精包合物加入其中，边加边搅拌，真空脱气。将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度 的均勻薄层，40°C烘30分钟。将上层与下层覆合，用切段机切割成规定大小即得，每IOcm2 贴片含辣椒素6. 4mg。人离体皮肤渗透试验实施例1处方经Valia-Chien渗透池人离体皮肤渗透试验 (实验方法参见文献叶金翠等，中国药学杂志，2007年，14期，1095-1097)，并以上、下层组 份混合涂布的透皮贴片(处方成分与实施例1相同，仅不分上、下层涂布)作为对照处方。人离体皮肤渗透试验结果表明(见图1)，贴片分上、下层涂布，辣椒碱按设计的速 率经皮渗透，24小时内皮肤渗透速率显著低于不分层涂布的皮肤渗透速率，但24小时内的 累积药物渗透量是未经分层涂布贴片的10小时累积药物渗透量的2倍。图1为实施例1处方和对照处方制备的贴片经人离体皮肤渗透后辣椒碱的皮肤渗 透速率_时间曲线( 实施例1处方，■对照处方)。释放度试验取实施例1处方制备的贴片与对照处方(仅不分层涂布，其它与实施 例相同)制备的贴片各6片，固定于不锈钢网蝶的两层碟片的中央，照释放度测定法(中国 药典2000年版二部附录XD第三法)测定，以20%聚乙二醇400 900ml为溶剂，转速每分钟 50转，恒温32°C 士0. 5°C，依法操作，经2、6、10、24、48小时取样，补加同温度的上述介质于 容器内，样品中辣椒碱的释放量以HPLC法检测。释放度结果见表1，结果表明，辣椒碱以包 合物的形式并分上、下层涂布，其在介质中缓慢释放，尤其在10小时前的释放度显著低于 对照处方。表1贴片释放度试验结果
权利要求
一种双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂，其结构由背衬层、压敏胶贮库层及防粘层组成，其中，所述压敏胶贮库层包含药物、促透剂、粘性聚合物、药物稳定剂和高分子辅料。其特征在于，压敏胶贮库层分上、下两层，所述压敏胶贮库层上、下两层所用的药物、促透剂和粘性聚合物的种类和比例不同；所述压敏胶贮库层上层的药物为能优先透过皮肤，与辣椒碱具有协同作用并能消除或减轻辣椒碱局部不适反应的薄荷脑、薄荷油、冰片或非甾体抗炎药中的一种或多种的混合，其含量占所述上层压敏胶贮库层总重量的0.5 15％(w/w)；所述压敏胶贮库层下层的药物为以环糊精包合物形式存在的辣椒碱；所述的粘性聚合物，上层是亲脂性强的聚丙烯酸酯压敏胶、聚异戊二烯或聚异丁烯，其含量占上层压敏胶贮库层重量的45 75％(w/w)，下层是亲水性强的丙烯酸酯类，其含量占下层压敏胶贮库层重量的30 60％(w/w)，上、下层粘性聚合物的重量比为1.5 3.5∶1；所述压敏胶贮库层的促透剂，上层促透剂是含脂肪酸促透剂的混合促透剂，下层促透剂是经实验证实在贴剂制备和贮藏过程对辣椒碱包合物的释放不产生影响又能显著促进辣椒碱皮肤吸收的促透剂，选自油酸、月桂酸、月桂氮卓酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、月桂酸甲酯、吐温 80、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或二种的混合，上、下层促透剂均占上、下层压敏胶贮库层总重量的8 40％(w/w)，优选量均为10 30％(w/w)。
2.按照权利要求书1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述药物辣椒碱是辣椒素和/或其 类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素及高辣椒素，其含量占所述下层压敏胶贮 库层总重量的0.5-12% (w/w)，优选量为2-10% (w/w) 0
3.按照权利要求书2所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的辣椒碱，可以是天然辣椒 碱，也可以是人工合成的辣椒碱，天然辣椒碱中包含辣椒素及其类似物二氢辣椒素、降二氢 辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素等，人工合成的辣椒碱为高纯度辣椒素(壬酸香草酰胺) 或其类似物。
4.按照权利要求书3所述的透皮贴剂，其特征在于，所述辣椒碱，以环糊精包合物的 形式存在，环糊精可以是环糊精/其衍生物如α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、羟丙 基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、甲基-β -环糊精、磺酸基-β -环糊精、由其它植物提 取或人工合成的葡萄糖基_ β _环糊精。首选羟丙基_ β _环糊精、羟乙基_ β _环糊精和磺 酸基-β-环糊精。
5.按照权利要求书1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述非留体抗炎药可以是酮洛芬、 右旋酮洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非诺洛芬、乙酰氨基酚、萘普 生、萘普酮、吡罗昔康、联苯己酸、噻吩昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮和奥 沙普秦中的一种。
6.按照权利要求书1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述压敏胶贮库层上层含脂肪酸 促透剂的混合促透剂，脂肪酸促透剂是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其混合组成，如油酸、 月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等；除脂肪酸促透剂外包含下述促透剂的一种或二种月桂氮卓 酮，1，2_丙二醇，十六醇，异丙醇，月桂醇，油醇，十二烷基甲基亚砜，二甲基亚砜，辛酸单甘 油酯，吐温-80，司盘-20等，脂肪酸促透剂与其它促透剂的重量比为0.35-1. 5 1。
7.按照权利要求书1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述高分子辅料位于压敏胶贮库 层下层，可以是环糊精/其衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物中的一种或多 种，高分子辅料含量占下层压敏胶贮库层总重量的5-45% (w/w)。2
8.按照权利要求书1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述药物稳定剂位于压敏胶贮库 层上层，可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸 钠中的一种或几种的混合，含量占下层压敏胶贮库层总重量的0. 2-2% (w/w)。
全文摘要
本发明公开了一种双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂，贴剂分上、下两层，上层的药物为与辣椒碱具有协同作用并能消除或减轻辣椒碱局部不适反应的薄荷脑、薄荷油、冰片或非甾体抗炎药中的一种或多种，它们先于辣椒碱快速渗入皮肤起效，不仅与辣椒碱具协同治疗作用，并能消除和减轻辣椒碱使用初期引起的灼烧感等局部不适感。贴剂下层的辣椒碱以环糊精包合物的形式存在，贴片用于皮肤6-8小时后充分吸水，辣椒碱从包合物中缓慢释放并透过皮肤。本发明克服了高剂量辣椒碱皮肤给药时病人耐受时间短、用药顺应性差的缺点，并利于药物发挥最大药效。
文档编号A61P21/00GK101961418SQ20101025620
公开日2011年2月2日 申请日期2010年8月17日 优先权日2010年8月17日
发明者叶金翠, 陈国神 申请人:浙江省医学科学院