专利名称：含有头孢类抗生素的药物固体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，更具体地涉及含有头孢类抗生素的药物固体组合物及其制 备方法。本发明的药物组合物可配制成干混悬剂，具有口服时无苦味，且药物的释放不受影 响的优点。
背景技术：
盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有 抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属(粪链球菌除外)、ΙΜ:球 菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、ffi直奈瑟菌有很强的抗菌活性， 尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌 活性明显。对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣原 体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。虽然盐酸头孢他美酯的抗菌性很好，但是它微臭，并且味极苦，在甲醇中极易溶 解，在乙醇中易溶，在水或乙醚中几乎不溶，是具有很强异味及苦味的药物。药物味道是影响病人服药顺应性的重要因素，现阶段有些药物如克拉霉素、盐酸 头孢他美酯做成干混悬剂(特别是儿童剂型)存在味极苦，难以服用，甚至呕吐现象产生， 使药物治疗方案无法实施，严重影响产品的使用，所以对于任何制剂处方，特别是对于儿科 用药，本领域迫切需要开发口味优良的产品。要改善盐酸头孢他美酯干混悬剂的口感，通常采用掩味技术。现阶段关于口服药 物的掩味技术，常有粉末包衣、离子交换法、固体分散体法、包合法、喷雾干燥包衣、做成药 物复合物、药物微囊化等。然而，现有的掩味工艺尚无法制备口感令人满意的盐酸头孢他美 酯干混悬剂。盐酸头孢他美酯的常见干混悬剂规格为250mg和125mg两种规格(按盐酸头孢他 美酯计，相当于头孢他美181. 3mg和90. 65mg)。主药占成分很大，对掩味技术要求很高。此外，作为抗生素，一般要求盐酸头孢他美酯的先期释放要快。然而，掩味通常导 致延缓药物的释放或导致药物不释放或很少释放。因此掩味与保持药物释放是相矛盾的。目前尚没有克服苦味的盐酸头孢他美酯产品，使其临床使用受到极大限制。如不 解决苦味问题，该产品只能提早退出市场。综上所述，本领域迫切需要开发既不影响药物释放、又能够有效掩味的工艺，以便 能够生产(尤其是大规模工业化生产)服用时无苦味，且药物的释放不受影响的盐酸头孢 他美酯产品。
发明内容
本发明的目的就是提供一种服用时无苦味，且药物的释放不受影响的含有头孢类 抗生素的一系列药物固体组合物。本发明的再一个目的是提供所述药物固体组合物的制备方法。
在本发明的第一方面提供了一种固体药物组合物，它包含以下组分(a)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的头孢类抗生素的药物活 性成分；(b)占组合物总重量的5-50重量％，优选是7-30重量％的掩味剂，它选自季胺基 甲基丙烯酸酯共聚物，优选的是优选的掩味剂是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的吸附剂；条件是，所述组合物中各组分之和为100重量％ ；所述的头孢类抗生素的药物活性成分选自盐酸头孢他美酯、头孢拉定、头孢泊肟 酯、头孢氨苄；所述的吸附剂选自淀粉，羟丙基纤维素，蔗糖，微晶纤维素，或它们的组合。所述的固体药物组合物还可任选地包含一种或多种选自下列的组分(d)选自滑石粉、微粉硅胶或其组合的抗粘剂，其含量为组合物总重量的0. 7-20 重量％，优选的是0. 8-10重量％ ；(e)选自苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其组合的增塑剂，其含 量为组合物总重量的0. 9-20重量％，优选的是1-10重量％ ；(f)选自硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或其组合的疏水剂，其含量为组合物总重量的 0. 45-25重量％，优选是3-15重量％ ；(g)选自甜味剂、粘合剂、芳香剂、着色剂或其组合的其它组分，其含量为组合物总 重量的40-85重量％，优选的是50-80重量％ ；所述的甜味剂优选地选自阿斯巴甜、环拉酸钠、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其 组合，其含量为组分(b)干重的45-75重量％，较佳地为55-70重量％ ；所述的芳香剂优选地为桔子、柠檬、草莓、苹果、椰子、奶油香精、或其组合，其含量 为组分(b)干重的0. 5-11重量％，较佳地为0. 5-5重量％ ；所述的粘合剂优选地选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、淀粉、季胺甲基丙 烯酸酯共聚物A型(RLPO)、或其组合，其含量为组分(b)干重的1 4重量％，较佳地为1
3重量％ ；条件是，所述组合物中各组分之和为100重量％。本发明另一方面提供一种固体药物组合物，它包含(i)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的盐酸头孢他美酯；(ii)占组合物总重量的5-50重量％，优选是7-30重量％的季胺基甲基丙烯酸酯 共聚物A型；(iii)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的微晶纤维素；(iv)滑石粉，其含量为组合物总重量的0. 7-20重量％，优选的是0. 8-10重量％ ；(ν)柠檬酸三乙酯，其含量为组合物总重量的0.9-20重量％，优选的是1-10重
量％ ；(vi)选自阿斯巴甜、环拉酸钠、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其组合的甜味剂，其 含量为组分(ii)干重的45-75重量％，较佳地为55-70重量％ ；(vii)选自桔子、柠檬、草莓、苹果、椰子、奶油香精、或其组合的芳香剂，其含量为 组分(ii)干重的0. 5-11重量％，较佳地为0. 5-5重量％ ；
(viii)淀粉，其含量为组分(ii)干重的1 4重量％，较佳地为1 3重量％ ；条件是，所述组合物中各组分之和为100重量％。在一个技术方案中，本发明所述的固体药物组合物为颗粒或微丸形式，所述药物 颗粒或微丸的至少95%的颗粒或微丸的粒径为20-120目，更佳地为30-100目，最好为 60-80 目，或者 80-100 目。本发明的再一方面提供一种包衣的药物颗粒或包衣的药物微丸，它包括上述的颗 粒或微丸，以及颗粒或微丸的包衣层；其中，所述的包衣层使所述颗粒或微丸的重量增加8-82重量％，优选的是增加 11-50 重量 ％，所述的包衣层是用组分如下的包衣液形成的掩味剂，含量为所述颗粒或微丸总重量的5-50重量％，优选的是7-30重量％，它 选自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，优选的是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散体；选自硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或其组合的疏水剂，含量为所述掩味剂重量的 10-50 重量 ％ ；选自滑石粉、微粉硅胶或其组合的抗粘剂，含量为所述掩味剂重量的15-40重
量％ ；选自苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其组合的增塑剂，含量为所 述掩味剂重量的20-50重量％。在本发明的一个实施方案中，本发明的一系列固体药物组合物是干混悬剂。本发明的再一方面提供了本发明固体药物组合物的制备方法，所述的固体药物组 合物包含(a)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的头孢类抗生素的药物 活性成分；(b)占组合物总重量的5-50重量％，优选是7-30重量％的掩味剂，它选自季胺 基甲基丙烯酸酯共聚物，优选的是优选的掩味剂是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)占 组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的吸附剂；条件是，所述组合物中各组分之和为100重量％ ；所述的方法包括使所述的药物活性组分(a)、掩味剂(b)和吸附剂(C)进行混合， 得到所述的本发明固体药物组合物。本发明的另一方面提供本发明的颗粒或微丸的制备方法，所述的方法包括(A)粉碎所述的药物活性组分粉碎，与所述的吸附剂组分混合，用所述的掩味剂组 分在选自无水乙醇、水或其组合中的溶液中制成软材；(B)将步骤(A)得到的软材制粒；(C)过20目筛，干燥后，再过150目，得到所需的颗粒或微丸。本发明的再一方面提供本发明的包衣的药物颗粒或包衣的药物微丸的制备方法， 所述的方法包括(A)粉碎所述的药物活性组分粉碎，与所述的吸附剂组分混合，用所述的掩味剂组 分在选自无水乙醇、水或其组合中的溶液中制成软材；(B)将步骤㈧得到的软材制粒；(C)过20目筛，干燥后，再过150目，得到所需的颗粒或微丸；(D)制备包衣溶液使所述的疏水剂、所述的抗粘剂和少量水进行混合，再加入所述的增塑剂，搅拌后加到所述的掩味剂季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散体(RL30D) 中，搅拌后得到包衣溶液；(E)用步骤⑶对步骤(C)得到的颗粒或微丸进行包衣；(F)任选地在45_50°C下进行固化干燥，过20-150目筛。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再
--累述。
具体实施例方式本发明人经过广泛而深入的研究，筛选了大量材料，从而首次制备了服用时无苦 味，且药物的释放不受影响的盐酸头孢他美酯产品，在此基础上完成了本发明。如本文所用，术语“本发明的掩味颗粒”、“掩味的药物颗粒”和“掩味颗粒”可互换 使用，都指经过本发明掩味技术处理后形成的颗粒，在所述掩味颗粒中原药物粉末或颗粒 的不良口感或味道被掩盖或基本掩盖。掩味颗粒包括包衣的和/或未包衣的颗粒。如本文所用，当使用术语“基本掩盖”时，一般指与未经掩味处理的药物活性成分 相比，包衣或未包衣的掩味颗粒在1分钟内的药物溶出度小于或等于对照颗粒的5%、4%、 3%、2%、1%或更低。
权利要求
1.一种固体药物组合物，其特征在于，它包含以下组分(a)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的头孢类抗生素的药物活性成分；(b)占组合物总重量的5-50重量％，优选是7-30重量％的掩味剂，它选自季胺基甲基 丙烯酸酯共聚物，优选的是优选的掩味剂是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的吸附剂； 条件是，所述组合物中各组分之和为100重量％ ；所述的头孢类抗生素的药物活性成分选自盐酸头孢他美酯、头孢拉定、头孢泊肟酯或 头孢氨苄；所述的吸附剂选自淀粉，羟丙基纤维素，蔗糖，微晶纤维素，或它们的组合。
2.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，它还包含一种或多种选自下列 的组分(d)选自滑石粉、微粉硅胶或其组合的抗粘剂，其含量为组合物总重量的0.7-20重 量％，优选的是0. 8-10重量％ ；(e)选自苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其组合的增塑剂，其含量为 组合物总重量的0. 9-20重量％，优选的是1-10重量％ ；(f)选自硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或其组合的疏水剂，其含量为组合物总重量的 0. 45-25重量％，优选的是3-15重量％ ；(g)选自甜味剂、粘合剂、芳香剂、着色剂或其组合的其它组分，其含量为组合物总重量 的40-85重量％，优选的是50-80重量％ ；所述的甜味剂优选地选自阿斯巴甜、环拉酸钠、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其组合， 其含量为组分(b)干重的45-75重量％，较佳地为55-70重量％ ；所述的芳香剂优选地为桔子、柠檬、草莓、苹果、椰子、奶油香精、或其组合，其含量为组 分(b)干重的0. 5-11重量％，较佳地为0. 5-5重量％ ；所述的粘合剂优选地选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、淀粉、季胺甲基丙烯酸 酯共聚物A型(RLPO)、或其组合，其含量为组分(b)干重的1 4重量％，较佳地为1 3 重量％ ；条件是，所述组合物中各组分之和为100重量％。
3.如权利要求2所述的固体药物组合物，它包含(i)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的盐酸头孢他美酯； ( )占组合物总重量的5-50重量％，优选是7-30重量％的季胺基甲基丙烯酸酯共聚 物A型；(iii)占组合物总重量的1-30重量％，优选是5-15重量％的微晶纤维素；(iv)滑石粉，其含量为组合物总重量的0.7-20重量％，优选的是0. 8-10重量％ ； (ν)柠檬酸三乙酯，其含量为组合物总重量的0. 9-20重量％，优选的是1-10重量％ ；(vi)选自阿斯巴甜、环拉酸钠、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其组合的甜味剂，其含量 为组分(ii)干重的45-75重量％，较佳地为55-70重量％ ；(vii)选自桔子、柠檬、草莓、苹果、椰子、奶油香精、或其组合的芳香剂，其含量为组分 (ii)干重的0. 5-11重量％，较佳地为0. 5-5重量％ ；(viii)淀粉，其含量为组分(ii)干重的1 4重量％，较佳地为1 3重量％；条件是，所述组合物中各组分之和为100重量％。
4.如权利要求1-3任一所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的固体药物组合物 为颗粒或微丸形式，所述药物颗粒或微丸的至少95%的颗粒或微丸的粒径为20-120目，更 佳地为30-100目。
5.一种包衣的药物颗粒或包衣的药物微丸，其特征在于，它包括权利要求4所述的固 体药物组合物以及包裹所述固体药物组合物的包衣层；其中，所述的包衣层使所述固体药物组合物重量增加的8-82重量％，优选的是11-50重量％，所述的包衣层是用由下列组分构成的包衣液形成的掩味剂，含量为所述固体药物组合物总重量的5-50重量％，优选的是7-30重量％，它 选自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，优选的是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散体； 选自硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯或其组合的疏水剂，含量为所述掩味剂重量的10-50重量％ ；选自滑石粉、微粉硅胶或其组合的抗粘剂，含量为所述掩味剂重量的15-40重量％ ； 选自苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其组合的增塑剂，含量为所述掩 味剂重量的20-50重量％。
6.如权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的固体药物组合物是干混 悬剂。
7.如权利要求5所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的固体药物组合物是干混 悬剂。
8.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括使 组分(a)、(b)和(c)进行混合，得到权利要求1所述的固体药物组合物。
9.如权利要求4所述的固体药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括(A)粉碎所述的药物活性组分粉碎，与所述的吸附剂组分混合，用所述的掩味剂组分在 选自无水乙醇、水或其组合中的溶液中制成软材；(B)将步骤(A)得到的软材制粒；(C)过20目筛，干燥后，再过150目，得到所需的颗粒或微丸。
10.如权利要求5所述的包衣的药物颗粒或包衣的药物微丸的制备方法，其特征在于， 所述的方法包括(A)粉碎所述的药物活性组分，与所述的吸附剂组分混合，用所述的掩味剂组分在选自 无水乙醇、水或其组合中的溶液中制成软材；(B)将步骤(A)得到的软材制粒；(C)过20目筛，干燥后，再过150目，得到所需的颗粒或微丸；优选地对所得的颗粒或 微丸进行烘干；(D)制备包衣溶液使所述的疏水剂、所述的抗粘剂和少量水进行混合，再加入所述的 增塑剂，搅拌后加到所述的掩味剂季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散体(RL30D)中，搅 拌后得到包衣溶液；(E)用步骤(D)对步骤(C)得到的颗粒或微丸进行包衣；(F)任选地在45-50°C下进行固化干燥，过20-150目筛。
全文摘要
本发明涉及一种含有头孢类抗生素的药物固体组合物，它含有药物活性成分、作为掩味剂的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、吸附剂，任选地还含有选自抗粘剂、增塑剂、疏水剂、芳香剂、甜味剂等组分中的一种或多种，所述的固体组合物可为颗粒或微丸形式，且可被包含掩味剂、增塑剂、疏水剂、抗粘剂等组分的包衣物质进行包衣。本发明进一步提供了上述产品的制备方法。本发明的药物颗粒具有口服时无苦味，且药物的释放不受影响的优点。
文档编号A61K9/16GK102106810SQ20101056155
公开日2011年6月29日 申请日期2010年11月25日 优先权日2010年11月25日
发明者俞建生, 宋逸婷, 张 育, 林政 , 林谊, 沈斌彬, 贺燕娜, 阮霞琴, 韩海岭 申请人:浙江震元制药有限公司