专利名称：前神经原性化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及能够促进神经发生和/或减少神经元细胞死亡的前神经原性化合物的发现。
背景技术：
目前，人们认为成年脊椎动物的脑促进新形成神经元的产生和功能耦合(Goldman 和 Nottebohm，1984 ；Paton 和 Nottebohm，1984 ；Burd 和 Nottebohm，1985)。然而，长期以来， 人们认为没有新的神经元可以形成于成年哺乳动物的脑中。该信条在上个世纪60年代受到了质疑，当时发现了成年大鼠的海马齿状回、嗅球以及大脑皮层中的新神经元形成的自动射线照相术证据(Altman, 1962，1963 ；Altman和Das, 1965，1966a，b)。现在，人们认为包括人类(Eriksson等，1998)在内的所有哺乳动物都有两个主要的神经干细胞储库一个定位在海马齿状回颗粒下区(SGZ)，另外一个在脑室下区(SVZ) (Gross，2000)。SVZ内的神经干细胞促进了向上迁移以便定位嗅球的新神经元的形成，而SGZ内的神经干细胞则产生了在齿状回的颗粒层(表现出终身结构和功能的可塑性的海马区域)内局部整合的神经元。成年小鼠脑的新神经元的形成过程可能会受到环境变量、化学变量和基因变量的影响。正如feige和他的同事所证明的当动物暴露在丰富的环境(Kempermarm等人， 1998)下或可以自由地运动(van Praag等人，1999)时，成年小鼠脑中的神经发生就会被加强。最近，抗抑郁药物显示其可以增强动物(包括人)体内成年神经发生的水平(khmidt ^P Duman, 2007 ；Boldrini等人，2009)。在许多基因中，报告为影响成年神经发生的是编码神经元PAS域蛋白3(NPAS3)的基因，即与精神分裂症和双相型障碍有关的中枢神经系统(CNQ 特异性转录因子(Kamnsasaran 等人，2003 ；Pickard 等人，2005、2006 和 2009 ； Lavedan等人，2008)。缺失两种NPAS3基因复制的动物会遭受成年海马神经发生的巨大损失，并伴随着严重的行为缺失(Pieper等人，200 。因为受损的产后神经发生会诱发不利的表型缺失，因此预测前神经原性化合物应该表现出有利的治疗效果。发明概述本发明一般涉及促进哺乳类动物脑中现有神经元的产生或存活的化合物。简单来说，我们就是指具有前神经原性的这些化合物。在某些实施方案中，该化合物促进产后哺乳动物脑中神经元的产生或存活。在实施方案中，该化合物促进了神经元(特别是CNS、脑、大脑和海马飞神经元)的存活、生长、发育和/或功能。在某些实施方案中，该化合物刺激了产后海马神经发生，同时，不期望其受到理论的限制，并据信代表多种神经精神疾病和神经退行性疾病的治疗靶，包括(但不限于)精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常老化、癫痫、外伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、亨廷顿舞蹈症、卒中、放射疗法、慢性应激、以及神经活性药物的滥用，诸如酒精、 阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因。本发明的特征还在于包括此类化合物的组合物(例如，药物组合物)以及制备、鉴定以及使用此类化合物的方法。其它特点和优点在其中被描述，或从现有的说明和附图
中来看是显而易见的。因此，一方面，特征在于用于在有相应需要的个体中促进产后哺乳动物神经发生的方法。该方法包括向该个体施用有效量的具有式(I)的化合物或其可药用盐
权利要求
1. 一种用于在有相应需要的个体中促进产后哺乳动物神经发生和/或减少神经元细胞死亡的方法，该方法包括施用有效量的具有式(I)的化合物或其可药用盐其中
2.权利要求2的方法，其中R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、 C1-C6卤烷氧基、C1-C6硫代卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、-NHp-MKC1-C6烷基)、 N(C1-C6 烷基)2、-NHC (0) (C1-C6 烷基)和硝基。
3.权利要求3的方法，其中R3是卤素。
4.权利要求4的方法，其中R3是溴。
5.根据权利要求2至4中任一项的方法，其中R1、R2和R4中的每一个是氢。
6.权利要求1的方法，其中L1是C1-C3直链亚烷基，其任选被1-2个独立选择的Re取代。
7.权利要求6的方法，其中L1是CH2。
8.权利要求1的方法，其中L2是C1-C3直链亚烷基，其任选被1-2个独立选择的Re取代。
9.权利要求8的方法，其中L2是CH2。
10.权利要求1的方法，其中L1和L2中的每一个独立地是C1-C3直链亚烷基，其任选被 1-2个独立选择的Re取代。
11.权利要求10的方法，其中L1和L2中的每一个是CH2。
12.权利要求1的方法，其中A是CRaiRa2其中Rai和Ra2中的每一个独立地是氢、卤素、 C1-C3烷基或OR9。
13.权利要求12的方法，其中Rai和Ra2中的一个是卤素或0R9，另一个是氢。
14.权利要求13的方法，其中Rai和Ra2中的一个是0R9，另一个是氢。
15.权利要求14的方法，其中R9是氢。
16.权利要求13的方法，其中Rai和Ra2中的一个是卤素，另一个是氢。
17.权利要求16的方法，其中Rai和Ra2中的一个是氟，另一个是氢。
18.根据权利要求12至17中任一项的方法，其中连接Rai和Ra2的所述碳具有R构型。
19.根据权利要求12至17中任一项的方法，其中连接Rai和Ra2的所述碳具有S构型。
20.根据权利要求12至17中任一项的方法，其中L1和L2中的一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选被1-2个独立选择的Re取代。
21.根据权利要求12至17中任一项的方法，其中L1和L2中的一个是CH2。
22.权利要求1的方法，其中Z是-NRkiR1115
23.权利要求22的方法，其中Rki和R11中的一个是C6-Cltl芳基，其任选被1_4个Rb取代。
24.权利要求22的方法，其中Rw和R11中的一个是C6-Cltl芳基，其任选被1_4个Rb取代，另一个是氢或C1-C6烷基。
25.权利要求22的方法，其中Rw和R11中的一个是C6-Cltl芳基，其任选被1_4个Rb取代，另一个是氢。
26.权利要求25的方法，其中Rltl和R11中的一个是未取代的苯基，另一个是氢。
27.权利要求25的方法，其中Rki和R11中的一个是被1个Rb取代的苯基，另一个是氢。
28.权利要求27的方法，其中Rb是C1-C6烷氧基。
29.权利要求28的方法，其中Rb是OCH30
30.权利要求四的方法，其中Rki和R11中的一个是3-甲氧基苯基，另一个是氢。
31.权利要求1的方法，其中Z是-OR12或-S(O)nR13。
32.权利要求31的方法，其中R12是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，其每一个任选地被1-3 个Re取代。
33.权利要求31的方法，其中R12是C6-Cltl芳基，其任选被1-4个Rb取代。
34.权利要求1的方法，其中Z是含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N (C1-C6烷基)、NC(O) (C1-C6烷基)、0和S ；并且其中所述杂环烯基任选被 1-4个独立选择的Ra取代。
35.权利要求1的方法，其中R和R’各自与(2和(3—起形成具有式(II)的稠合苯环
36.权利要求35的方法，其中R6选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-Cf^t代烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6硫代卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、-NH2、-NH (C1-C6烷基)、N (C1-C6 烷基)2、-NHC (0) (C1-C6 烷基)和硝基。
37.权利要求36的方法，其中R6是卤素。
38.权利要求4的方法，其中R6是溴。
39.根据权利要求36至38中任一项的方法，其中R5、R7和R8中的每一个是氢。
40.根据权利要求35至39中任一项的方法，其中R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6硫代卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、-NH2、-NH (C1-C6 烷基)、N (C1-C6 烷基)2、-NHC (0) (C1-C6 烷基)和硝基。
41.权利要求40的方法，其中R1、R2和R4中的每一个是氢。
42.根据权利要求35至39中任一项的方法，其中R3是卤素。
43.权利要求42的方法，其中R1、R2和R4中的每一个是氢。
44.根据权利要求35至39中任一项的方法，其中R3是溴。
45.权利要求44的方法，其中R1、R2和R4中的每一个是氢。
46.权利要求35的方法，其中L1和L2中的每一个独立地是C1-C3直链亚烷基，其任选被1-2个独立选择的Re取代。
47.权利要求46的方法，其中L1和L2中的每一个是CH2。
48.权利要求35的方法，其中A是CRaiRa2,其中Rai和Ra2中的每一个独立地是氢、卤素、 C1-C3烷基或OR9。
49.权利要求48的方法，其中Rai和Ra2中的一个是卤素或0R9，另一个是氢。
50.权利要求49的方法，其中Rai和Ra2中的一个是0R9，另一个是氢。
51.权利要求50的方法，其中R9是氢。
52.权利要求49的方法，其中Rai和Ra2中的一个是卤素，另一个是氢。
53.权利要求52的方法，其中Rai和Ra2中的一个是氟，另一个是氢。
54.权利要求35的方法，其中Z是-NRkiR1115
55.权利要求M的方法，其中Rki和R11中的一个是C6-Cltl芳基，其任选被1-4个Rb取代。
56.权利要求M的方法，其中Rw和R11中的一个是C6-Cltl芳基，其任选被1-4个Rb取代，另一个是氢或C1-C6烷基。
57.权利要求M的方法，其中Rki和R11中的一个是C6-Cltl芳基，其任选被1-4个Rb取代，另一个是氢。
58.权利要求57的方法，其中Rltl和R11中的一个是未取代的苯基，另一个是氢。
59.权利要求57的方法，其中Rki和R11中的一个是被1个Rb取代的苯基，另一个是氢。
60.权利要求59的方法，其中Rb是C1-C6烷氧基。
61.权利要求60的方法，其中Rb是0CH3。
62.权利要求61的方法，其中Rltl和R11中的一个是3-甲氧基苯基，另一个是氢。
63.权利要求35的方法，其中 L1和L2中的每一个是CH2.；A是CRaiRa2,其中Rai和Ra2中的一个是0R9，另一个是氢；Z 是-NRltlR11 ；且R10和R11中的一个独立地选自(a)氢；(b)C6-C10芳基，其任选被1-4个Rb取代；(d) C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代； (f) C2-C6烯基或C2-C6炔基。
64.权利要求63的方法，其中R3和R6中的每一个是卤素；且HR4U和R8中的每一个是氢。
65.权利要求64的方法，其中R3和R6中的每一个是溴；且R1HU和R8中的每一个是氢。 .权利要求63的方法，其中R9是氢。
66.权利要求63的方法，其中Rw和R11中的一个是C6-Cltl芳基，其任选被1_4个Rb取代，另一个是氢。
67.权利要求66的方法，其中Rltl和R11中的一个是未取代的苯基，另一个是氢。
68.权利要求66的方法，其中Rltl和R11中的一个是被1个Rb取代的苯基，另一个是氢。
69.权利要求68的方法，其中Rb是C1-C6烷氧基。
70.权利要求69的方法，其中Rb是0CH3。
71.权利要求70的方法，其中Rltl和R11中的一个是3-甲氧基苯基，另一个是氢。
72.权利要求1的方法，其中R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷
73.权利要求72的方法，其中R和R’中的每一个独立地是C1-C6烷基。
74.权利要求73的方法，其中R和R’中的每一个是CH3。
75.权利要求15的方法，其中R和R’中的每一个是氢。
76.权利要求1的方法，其中具有式(I)的化合物选自R-I-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)_丙_2_醇； S-I-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)_丙_2_醇；1-(3，6- 二溴-9H--咔唑-9-基)-3-(2-亚氨基吡啶-1 (2H)-基)丙-2-醇；1-(3，6- 二溴-9H--咔唑-9-基)-3-(苯硫基)丙-2-醇；N-(3--(3,6--_-溴--9H-咔唑-9-基)-2-羟丙基)-N- (3-甲氧基苯基)乙酰胺5-((3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯基)_噁唑烷_2_酮； N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)_丙_2_酮； N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲氧基丙基)_3_甲氧基苯胺； 1-(3，6-二甲基-9!1-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-3- (3-甲氧基苯氨基)-丙-2-醇； 1-(3，6-二氯-9!1-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(5-溴-2，3-二甲基-IH-吲哚-1-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3-叠氮基苯氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙_2_醇； 1，3_ 二 (3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)丙 _2_ 醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-N- (3-甲氧基苯基)-丙酰胺；5-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯氨基)丙基)-8-甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并W，3_b]吲哚-2 (5H)-羧酸乙酯；4-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(苯氨基)丁-2-醇； N-(3-(3，6- 二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)苯胺； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-4-(苯氨基)丁 _2_ 醇； 1-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)-氨基)丙_2_醇； 3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(3-甲氧基苯氨基)_1_(甲硫基)丙_2_酮； 3-氨基-1-(3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)_2_羟丙基)吡啶鐺；1-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇； N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-甲氧基丙_2_醇； 1-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-4-苯基丁 -2-醇； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-(1!1-吲哚-1-基)丙 _2_ 醇；3-(1-(3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟丙基)-IH-I，2，3-三唑-4-基)丙-ト醇；1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(3-乙氧基苯氨基)丙-2-醇；1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5- ニ 甲基-IH-吡唑 基)丙 _2_ 醇；1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基亚磺酰基)丙-2-醇；1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；1-(3-溴-9H-咔唑-9-基)-3- (3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇；N- (5- (3- (3- (3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟丙基氨基)苯氧基)戊基)_2_ (7- ( ニ 甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰胺；1- (3，6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇； N-(2-(3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)乙基)-乙酰胺； 1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-3-基氨基)丙-2-醇； 1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-4-基氨基)丙-2-醇； 1- (2，8- ニ 甲基-3，4- ニ氢-IH-吡啶并 W，3-b]吲哚-5 (2H)-基)-3-(苯氨基) 丙-2-醇；N-(3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-ニ氟丙基)-3-甲氧基苯胺； 1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(邻甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3バ2-甲氧基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(萘-1-基氨基)丙-2-醇； 1-(4-溴苯氨基)-3-(3，6-ニ氯-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(4-溴苯氨基)-3-(3，6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3バ4-乙氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(4-氯苯氨基)-3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯乙基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-羟基乙基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3バ2，4-ニ甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3バ2，3-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇； 1-(2-氯苯氨基)-3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(叔丁基氨基)-3- (3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3バ4-甲氧基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-ニ甲基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3バ2，5-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇；1-(4-溴苯氨基)-3-O，3-二甲基-IH-吲哚-1-基)丙-2-醇； 1-(2，3-二甲基-IH-叼丨哚-1-基)-3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(2，3-二甲基-IH-叼丨哚-1-基)-3-乙氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(2，3-二甲基-IH-吲哚-1-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇； 1- (2，3- 二甲基-IH-吲哚-1-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇草酸盐； 1- (1H-吲哚-1-基)-3- (4-甲氧基苯氨基)丙-2-醇盐酸盐； 1- (1H-吲哚-1-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇草酸盐； 1-(3，4-二氢-1!1-咔唑-9^1)-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二氯-9!1-咔唑-9-基)-3-(苯氨基)丙_2_醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇； N- (4- (3- (9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯基)乙酰胺； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3- (4-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(苄基氨基)-3- (9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯； 1-(9H-咔唑-9-基)-3- (4-甲氧基苯基)丙-2-醇；和 1-氨基-3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇。
77.权利要求1的方法，其中所述化合物选自实施例la、lb或45的主题化合物。
78.权利要求1的方法，还包括检测产生的神经营养性。
79.权利要求1的方法，还包括确定所述个体具有不充足的神经发生或不需要的神经元细胞死亡或与这些有关的疾病或病症，方式是在所述个体中检测它们。
80.权利要求1的方法，还包括检测产生的海马神经发生。
81.一种用于在有相应需要的个体中治疗由不充足的神经发生或不需要的神经细胞死亡引起或与这些有关的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向该个体施用有效量的如权利要求1-77中任一项所述的具有式(I)的化合物或其可药用盐。
82.权利要求81的方法，其中所述疾病、病症或病况是选自以下的神经精神疾病和神经退行性疾病精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常老化、癫痫、外伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、亨廷顿舞蹈症、卒中、放射疗法、慢性应激、以及神经活性药物的滥用。
全文摘要
本发明一般涉及刺激神经发生(例如产后神经发生，例如产后海马神经发生)和防止神经元细胞死亡。
文档编号A61K31/403GK102405043SQ201080007207
公开日2012年4月4日 申请日期2010年1月11日 优先权日2009年1月9日
发明者史蒂文·L·麦克奈特, 安德鲁·A·皮珀, 热夫·德布拉班德尔, 约瑟夫·M·雷迪 申请人:得克萨斯州大学系统董事会