专利名称：芳基乙酰胺衍生物或其盐,和含有它的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的芳基乙酰胺衍生物或其盐。更具体地，本发明涉及芳基乙酰胺衍生物或其盐，它们具有抗胆碱能作用和钙拮抗活性，可用作预防和治疗泌尿系统疾病，如由神经性频尿，神经原性膀胱障碍，夜遗尿，不稳定性膀胱障碍或慢性阴道炎引起的频尿或尿失禁的药物。
抑制反射性膀胱收缩的药物可用于预防和治疗泌尿系统疾病如由神经性频尿，神经原性膀胱障碍，夜遗尿，不稳定性膀胱障碍或慢性阴道炎引起的频尿或尿失禁。
作为抑制反射性膀胱收缩的药物，目前报道的有盐酸奥昔布宁，盐酸丙哌维林，Vamicamide,tolterodine和日本公开特许平2-262548,6-92921,6-135958,7-258250,8-291141和9-71563及WO93/16048,WO95/06635,WO96/33973,WO97/13766和WO97/45414中描述的化合物。
但是，上述各化合物没有足够的抑制反射性膀胱收缩作用，或者虽然有足够的作用，但是由于其抗胆碱能作用而会引起口干(对唾液腺的抑制作用)的副作用，甚至在药学有效量时也会出现此副作用。换句话说，主要作用与副作用没有完全分开，这被认为是一个临床问题。
因此，本发明目的是提供具有抑制反射性膀胱收缩作用的化合物，该化合物较少引起口干(唾液腺的抑制作用)的副作用而具有高安全性并且因此可用作预防或治疗泌尿系统疾病的药物。
为了前述目的，本发明人合成了多种化合物并对其活性作了广泛的研究。结果，发现下述式(1)代表的新的芳基乙酰胺衍生物具有优异的抗胆碱能作用和钙拮抗作用，且由于其减少了口干的副作用而具有较高的安全性，因此可用于预防和治疗泌尿系统疾病，从而完成本发明。
本发明一方面是提供了下列式(1)代表的芳基乙酰胺衍生物或其盐
其中R1代表取代或未取代的芳香烃或杂芳基，R2和R3各自独立地代表取代或未取代的烃基或杂环基，R4代表氢原子或取代或未取代的烃基或杂环基而n代表0或1。
本发明的另一方面也提供含有所述芳基乙酰胺衍生物(1)或其盐为活性成分的药物。
本发明的另一方面也提供含有所述芳基乙酰胺衍生物(1)或其盐和药用载体的药物组合物。
本发明的进一步方面也提供所述芳基乙酰胺衍生物(1)或其盐作为药物的用途。
本发明的进一步方面也提供治疗泌尿系统疾病的方法，包括服用所述芳基乙酰胺衍生物(1)或其盐。
根据本发明的芳基乙酰胺衍生物或其盐具有良好的抗胆碱能作用和钙拮抗活性和对膀胱而不是唾液腺的高选择性，因此可用于预防和消除各种泌尿系统疾病。
优选方案的详细说明在式(1)代表的本发明的芳基乙酰胺衍生物中，R1代表的芳烃基的例子包括苯基和萘基，其中特别优选苯基。杂芳基的例子包括分别含有氮、氧和/或硫原子为杂原子的单环基和稠环基。具体的例子包括噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基(pyrazyl)，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基和噌啉基(cinnolyl)。
上述芳烃基或杂芳基的取代基的例子包括卤素，C1-6烷基，卤代(C1-6烷基)，C1-6烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，C1-6链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，羧基(C1-6烷基)，C1-6链烷酰氧基，硝基和磺酰胺。取代基的数量优选为1至5个。此处C1-6烷基，卤代(C1-6烷基)或羧基(C1-6烷基)中的C1-6烷基部分的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和正己基。C1-6链烷酰基和C1-6链烷酰氧基中的C1-6链烷酰基部分的例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，正戊酰基，异戊酰基和新戊酰基。C1-6烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基和异丙氧基。卤原子的例子包括氯原子，溴原子，氟原子和碘原子。
R2和R3代表的烃基的例子包括饱和或不饱和(包括芳香的)烃基，其中优选直链，支链或环状烷基，烯基和芳烷基。这些取代基各自可以被羟基，氨基，取代氨基或杂芳基取代。R2或R3代表的取代或未取代的烃基优选可被烃基，氨基或取代氨基取代的C1-8直链，支链，环状或环一直链烷基，C2-6烯基，苯基(C1-6烷基)或杂芳基-(C1-6烷基)。可以被羟基，氨基或取代氨基取代的C1-8直链或支链烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基，正庚基，异庚基，正辛基或异辛基。可以被羟基，氨基或取代氨基取代的环烷基优选C3-8环烷基并且其例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。C2-6链烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基。苯基(C1- 6烷基)的例子包括苄基，苯乙基和苯丙基。杂芳基-C1-6烷基中的杂环和C1-6烷基部分分别具有与R1中所述相同的含义。
在R2和R3的取代基中，取代氨基的例子包括烷基氨基，二烷基氨基，环氨基和芳烷基氨基且具体的例子包括甲氨基，乙氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉代基，苯甲氨基和苯乙氨基。
作为R2或R3代表的杂环基，优选含氮杂环基且其例子包括吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基。
R4代表的烃基的例子包括饱和或不饱和(包括芳香的)烃基，更具体地，是C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基，萘基和苯基(C1-6烷基)。
C1-6烷基和C2-6链烯基与上述定义相同。R4代表的杂环基的例子包括噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基(pyrazyl)，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基和噌啉基。
作为上述烃基或杂环基的取代基，最好为1至5个选自下列的基团卤素，卤代(C1-6烷基)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，C1-6链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，羧基(C1-6烷基)和C1-6链烷酰氧基，硝基和磺酰胺基。这些取代基的具体定义与R1中的定义相同。例如取代烷基可以是上述被杂芳基取代的C1-6烷基。
在式(1)中，R1优选的实例包括苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基和噌啉基，它们各自可以被1至5个选自下列的取代基取代卤素，卤代(C1-6烷基)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，C1-6链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，羧基(C1-6烷基)，C1-6链烷酰氧基，硝基和磺酰胺基。R2或R3优选的实例包括C1-8直链，支链，环状或环-链烷基，C2-6链烯基，苯基(C1-6烷基)，饱和含氮杂环基和杂芳基-(C1-6烷基)，它们各自可以被羟基，氨基或取代氨基取代。R4优选的实例包括氢原子；C1-6烷基；和苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，苯基(C1-6烷基)，C2-6链烯基和杂芳基-(C1-6烷基)，它们各自可以被1至5个选自下列的取代基取代卤素，卤代(C1-6烷基)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，C1-6链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，羧基(C1-6烷基)，C1-6链烷酰氧基，硝基和磺酰胺基。
在根据本发明的化合物(1)中，优选其中R1为芳基，特别是苯基的化合物。R2或R3优选为烷基和环烷基，特别优选C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基和正丁基和C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。R4优选为C1-6烷基和芳烷基，特别优选苄基。
对于本发明的芳基乙酰胺衍生物(1)的盐没有特别的限制，只要它是可药用的便可。与有机酸的盐的实例包括甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；与无机酸的盐例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐和磷酸盐。芳基乙酰胺衍生物(1)含有不对称碳原子因此存在立体异构体。所有的异构体均包括在本发明中。芳基乙酰胺衍生物(1)存在以水合物为代表的溶剂化物。
根据本发明的芳基乙酰胺衍生物(1)可以用例如下列制备方法1至4中的任一方法制备。
<制备方法1>
其中R1至R4与上述定义相同，R5代表低级烷基，M代表碱金属或MgX(其中X代表卤原子)且Y代表卤原子或取代的磺酰氧基。
在制备方法1中，将α-酮酯与化合物(3)反应(步骤1)并将所得的化合物(4)水解，得到相应的羧酸衍生物(5)(步骤2)。用化合物(6)将化合物(5)上的羟基烷基化得到化合物(7)(步骤3)，接着再与化合物(8)缩合，得到发明化合物(1-1)(步骤4)。将发明化合物(1-1)氧化，制备得到本发明化合物(1-2)(步骤5)。各步将在下面更具体地说明。起始原料α-酮酯(2)可商购或可用已知方法制备(例如，有机化学杂志[Journal of organic chemistry,46,213(1981)]，合成通讯(SyntheticCommunication),11,943(1981)等等)。化合物(3)可以用已知方法由R2-X(X与上述定义相同)制备。
步骤1的反应通常在溶剂中进行。对于溶剂没有特别的限制，只要不参与反应就可使用。例子包括乙醚，四氢呋喃和正己烷。反应温度没有特别的限制。反应在-20℃至加热回流的温度范围内进行。可用常规方法在碱性条件下通过水解将化合物(4)转化成化合物(5)。所用碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾和叔丁醇钾。反应溶剂的实例包括甲醇-水，乙醇-水和二噁烷-水的混合溶剂。反应需要在室温至回流的温度范围内进行约1至12小时。化合物(7)可以通过化合物(5)与化合物(6)的反应得到。化合物(6)中Y基团的适宜实例包括氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，其中最优选碘。该反应在碱存在下在适宜的溶剂中进行。有时可根据化合物(6)的种类使用相转移催化剂。该反应中所用的溶剂的实例包括二甲基甲酰胺，二甲亚砜、甲醇，乙醇，乙氧基乙醇，四氢呋喃，二噁烷和乙腈。碱的实例包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氢化钠和氢化钙。反应的温度范围是室温至搅拌加热。
本发明化合物(1-1)可通过将化合物(7)转化为相应的酰氯再使酰氯与化合物(8)反应或者通过使化合物(7)与化合物(8)在适宜缩合剂存在下反应而获得。
将化合物(7)转化为相应的酰氯所用的试剂的实例包括草酰氯和亚硫酰氯。适宜的缩合剂的实例包括羰基二咪唑，1-羟基-2(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，二苯基磷酰叠氮化物，N,N-二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐。根据缩合剂种类的不同，反应有时可在适宜的碱如三乙胺或吡啶这样的有机碱的存在下进行。
对于上述反应中所用的溶剂没有特别的限制，只要不参与反应便可。例如苯，甲苯，乙醚，四氢呋喃，氯仿，二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺。发明化合物(1-2)可以通过发明化合物(1-1)在适宜的氧化剂存在下反应制备。所用氧化剂的实例包括过氧化氢-乙酸，间-氯过苯甲酸，过琥珀酸酐和过苯甲酸。
<制备方法2>
其中R1至R4定义如上。
在制备方法2中，将式(9)代表的化合物与乙炔基锂反应得到化合物(10)(步骤6)，接着用适宜的氧化剂氧化，得到化合物(5)(步骤7)。将所得化合物(5)进行制备方法1中步骤3和步骤4的反应，可制备得到本发明化合物(1-1)。步骤6和步骤在以下做更具体的说明。根据已知方法(例如，在有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry),27,240(1962)上所述的方法)，将式(9)代表的化合物的二甲亚砜溶液加到乙炔基锂·乙二胺复合物的二甲亚砜溶液中，然后室温搅拌2至12小时，制备得到式(10)代表的化合物。根据已知方法(例如，在有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry),27,240(1962)上所述的方法)将高锰酸钾水溶液加入式(10)化合物中，然后在室温反应1至6小时，制备得到式(5)化合物。
<制备方法3>
其中R1至R4和Y定义如上。
在制备方法3中，本发明化合物(1-1)可以通过将式(11)化合物用制备方法1中步骤3的方法处理而制备。起始原料，式(11)化合物可以用日本公开特许平9-71563中所述方法合成。
<制备方法4>
其中R1至R4和Y定义如上。
在制备方法4中，通化催化还原，将与本发明化合物(1-1)类似只是R4为苄基的本发明化合物(1-3)转化为发明化合物(1-4)(步骤8)，然后与化合物(12)反应，可制备得到本发明化合物(1-1)(步骤9)。每一步将在以下做更具体的说明。
<步骤8>
适宜用作催化还原发明化合物(1-3)的催化剂的例子包括钯催化剂如钯炭，钯黑和氧化钯-炭，铂催化剂如氧化铂和铂黑和镍催化剂如阮内镍。反应通常在溶剂中进行。对于溶剂没有具体的限制只要不参与反应便可。例如甲醇，乙醇，二噁烷和二甲基甲酰胺。虽然对反应温度没有具体的限制，但反应可以在室温至加热的温度范围内进行。
<步骤9>
本发明化合物(1-4)与化合物(12)的反应通常在适宜的碱和溶剂存在下进行。所用碱的实例包括无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾和有机碱如三乙胺和吡啶。在该步中所用的溶剂没有具体的限制只要对反应为惰性便可。例如醚类如乙醚，四氢呋喃和二噁烷；混合溶剂如二噁烷-水，氯代烃如二氯甲烷和氯仿，醇类如甲醇和乙醇，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮。虽然对反应温度没有特别的限制，但反应最好在室温至加热回流的温度范围内进行。
可以用常规方法对上述各步反应中的目标化合物进行分离或纯化，例如，洗涤，萃取，蒸馏，升华，重结晶，层析等等。并可用常规方法将其转化成相应的盐或水合物。
本发明化合物(1)具有良好的抗胆碱能作用和钙拮抗作用，可抑制反射性膀胱收缩并且由于较少发生该化合物的副作用-口干而具有高的安全性，因此可用于预防或治疗泌尿系统疾病如由神经性频尿，神经原性膀胱障碍，夜遗尿，不稳定性膀胱障碍或慢性膀胱炎引起的频尿或尿失禁。
当本发明化合被用作药物时，可将其与药用载体混合并配制成适于非肠道给药，口服或外用的药物组合物(药物制剂)。药物制剂的实例包括液体制剂如注射液，吸入剂，糖浆和乳液；固体制剂如片剂和胶囊；和外用制剂如软膏剂和栓剂。如果需要，这些制剂均可含有常规添加剂如辅助剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，吸收增强剂或表面活性剂。添加剂的实例包括用于注射的蒸馏水，林格注射液，葡萄糖，蔗糖浆，明胶，食用油，可可脂，硬脂酸镁和滑石。
虽然用于预防或治疗泌尿系统疾病的本发明化合物的剂量可根据给药途径和患者的年龄或体重而变化，但化合物给成人的口服日剂量优选为0.1至1000mg。除给人服用外，本发明化合物(1)也可以给哺乳动物作兽药。
实施例本发明将在以下的制备实施例，实施例和试验中作更具体的说明，但无论如何不应认为它们是唯一的实例并且本发明不应被这些实施例所限制。
制备实施例12-环己基-2-羟基-苯乙酸乙酯(化合物4)的制备在温和回流的温度下，将由环戊基溴(66g)和镁(9g)及绝对乙醚(240ml)制成的格氏试剂溶液滴加到苯乙醛酸乙酯(30g)的绝对乙醚(100ml)溶液中。加完后，将反应混合物回流2小时。将混合物加入冰水(200ml)和10％的稀硫酸(200ml)中。将乙醚层从反应混合物中分离，然后将水层用乙醚萃取。将合并的萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物真空蒸馏得到标题化合物(23.5g,53.3％)，为浅黄色油状bp148-150℃(6.5mmHg)1H-NMR(CDCl3)δ:1.08-2.24(11H,m),1.28(3H,t),3.73(1H,brs),4.17-4.28(2H,m),7.24-7.35(3H,m),7.63-7.66(2H,m).
制备实施例22-环己基-2-羟基-苯乙酸(化合物(5))的制备将2-环己基-2-羟基苯乙酸乙酯(化合物(4),8.0g)溶解在甲醇(150ml)和1N氢氧化钠水溶液(60ml)的溶液回流3小时，然后减压除去甲醇。将残余的溶液用稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物用己烷-乙醚重结晶得到标题化合物(5.65g,80.3％)，为无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ:0.82-2.55(11H,m),5.82(2H,brs),7.23-7.82(5H,m).
制备实施例32-乙氧基-3-甲基-2-苯基丁酸(化合物(7))的制备在2-羟基-3-甲基-2-苯基丁酸(化合物(5)，30.0g)的二甲亚砜(250ml)的溶液中加入85％的氢氧化钾粉(60g)并将混合溶液搅拌1小时。在冰冷却下，加入碘代乙烷(55ml)并将所得混合物室温搅拌3天。加水(100ml)后，将所得混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物用1N盐酸酸化，然后用乙醚萃取。将乙醚层用无水硫酸钠干燥并减压除去。在残余物中加入己烷(200ml)。将所得混合物静置过夜后，过滤除去沉淀的结晶。将滤液减压除去得到标题化合物(27.0,78.7％)，为油。1H-NMR(CDCl3)δ:0.63-1.40(9H,m),2.65(1H,q),3.37(2H,q),7.24-7.82(5H,m).
制备实施例41-环丁基-1-苯基-2-炔丙-1-醇(化合物(10)的制备将乙炔化锂·乙二胺复合物(8.46g)的二甲亚砜(100ml)溶液加入到环丁基苯酮(9.20g)的二甲亚砜(30ml)溶液中，然后在室温搅拌4小时。将反应混合物倾倒入冰水中然后用乙醚萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到标题化合物(5.80g,68.8％)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ:1.51-3.17(7H,m),2.71(1H,s),7.23-7.72(5H,m).
制备实施例52-环丁基-2-羟基-2-苯乙酸(化合物(5))的制备在1-环丁基-1-苯基-2-丙炔-1-醇(化合物(10),5.80g)中加入水(20ml)。在0℃，搅拌下将高锰酸钾(14.0g)水溶液(300ml)滴加到所得混合物中，然后再剧烈搅拌2小时。室温下将亚硫酸钠加入反应混合物中。将所得沉淀通过硅藻土过滤，并用乙醚萃取滤液。将有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物(2.36g,36.8％)为无色棱晶。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.91(5H,m),2.06-2.16(1H,m),3.19-3.28(1H,m),7.18-7.33(3H,m),7.48-7.53(2H,m).
实施例1N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-乙氧基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(本发明化合物，化合物1)的制备在冰冷却下，将草酰氯(15ml)加入2-乙氧基-3-甲基-2-苯基丁酸(化合物(7)，14g)的无水苯(100ml)溶液中。在所得混合物中加入1ml二甲基甲酰胺，然后室温搅拌4小时。减压除去过量的草酰氯。将4-氨基-1-苄基-哌啶(34.3g)的苯溶液(150ml)滴加到残余物中并将所得混合物室温搅拌过夜。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液使其呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱纯化得到本发明化合物(化合物号1,23.0g,92.5％)，为无色油状物。化合物数据见表1。
实施例2用与实施例1相似的方法，制备本发明化合物(化合物号2至15,17至23,26和34)。
实施例31-苄基-4-[(2-乙氧基-3-甲基-2-苯基丁酰基)氨基)哌啶-1-氧化物(本发明化合物，化合物号16)的制备在N-(1-苄基-4-哌啶基)2-乙氧基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(本发明化合物，化合物号1)(400mg,1.01mmol)溶解在氯仿(20ml)的溶液中加入70％间-氯过苯甲酸(271mg,1.1mmol)。将混合物在室温搅拌3天。反应完全后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥。然后减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱纯化得到发明化合物(化合物号16,316mg,77.0％)，为无色固体。
实施例4用与实施例3相似的方法，制备本发明化合物(化合物号42)。
实施例5N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-丁氧基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(本发明化合物，化合物号4)的制备在N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-羟基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(20.0g)的DMF(200ml)溶液中加入氢化钠(9.0g)。将所得混合物室温搅拌1小时，然后在冰冷却下滴加碘代丁烷(8.3ml)和碘化四正丁基铵(1.8g)的DMF(30ml)溶液。2小时后，在冰冷却下在15分钟内，再次滴加碘代丁烷(8.3ml)和碘化四正丁基铵(1.8g)的DMF(30ml)溶液，然后室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰水(500ml)中。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(300ml×2)分离有机层。将所得的有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在残余物中加入100ml乙醚和100ml己烷。过滤除去沉淀的起始原料，减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱纯化得到本发明化合物(化合物号4,6.50g,28.2％)，为无色油状物。
实施例6用与实施例5相似的方法，制备本发明化合物(化合物号24,31,33,35至41,43至45,47至49和50)。
实施例7N-(4-哌啶基)-2-丁氧基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(本发明化合物，化合物号27)的制备在N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-丁氧基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(本发明化合物，化合物号4)(4.5g,10.6mmol)的乙醇(60ml)的溶液中加入氢氧化钯-炭(1.2g)，然后室温氢化6小时。过滤除去催化剂并减压除去滤液得到本发明化合物(化合物号27，定量收率)，为无色油状物。
实施例8N-(1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基)-2-丁氧基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(本发明化合物，化合物号29)的制备将N-(4-哌啶基)-2-丁氧基-3-甲基-2-苯基丁酰胺(本发明化合物，化合物号27)(4.5g)溶解在二噁烷(25ml)和水(25ml)中。在所得溶液中加入碳酸钾(0.7g)和4-甲氧基苄基氯(0.8g)，然后室温搅拌2天。向反应混合物加入水(40ml)。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。然后将萃取液用无水硫酸钠干燥并减压除去溶液。将残余物用硅胶柱纯化得到本发明化合物(化合物号29,0.60g,26.4％)，为无色油状物。
实施例9用与实施例8相似的方法，制备本发明化合物(化合物号28,30,32和46)。
上述实施例所得化合物的化学结构，熔点和NMR数据见表1至7。表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
试验1抗乙酰胆碱诱导的膀胱收缩作用试验方法将重230至390g的SD雄性大鼠的背固定并用500mg/kg的乌拉坦和50mg/kg的α-氯糖醛进行腹膜内麻醉。然后，通过中线腹部切口使其膀胱暴露。在膀胱的顶部插入填满生理盐水的聚乙烯导管并测定囊内压。在股静脉中插入用于给药的静脉套管，通过该套管给予10ug/kg的乙酰胆碱以诱导膀胱的收缩，然后将乙酰胆碱每10分钟给一次药。由乙酰胆碱导致的膀胱收缩稳定后，将鼠胃进行中线切口并用注射针通过十二指肠内给予试验化合物。120分钟后，观察化合物抗膀胱收缩作用。
由给予乙酰胆碱前后囊内压的不同而测定膀胱的收缩。此外，将给予试验化合物之前的膀胱收缩确定为给药前值并以此为基础与给予试验化合物之后的收缩进行比较，计算试验化合物50％抑制剂量。结果见表8。
试验2抗卡巴胆碱-诱导的唾液分泌过多作用试验方法将试验化合物通过口服给予重100至150g的雄性SD大鼠。30分钟后，将0.1mg/kg的卡巴胆碱腹膜内给药。给药后，立刻将大鼠的爪子不经麻醉固定住并在此状态下，用棉球清除唾液10分钟。测定所得唾液的重量。以仅给赋形剂对照的催涎量为100％，计算抑制50％催诞量的剂量(ID50)。结果示于表8中。<试验结果>表8
从上述结果可发现本发明化合物显示了比标准药物盐酸奥昔布宁、和丙哌维林盐酸盐对膀胱有更强的选择性，可用于预防和治疗泌尿系统疾病如神经性频尿，神经原性膀胱，夜遗尿，不稳定性膀胱或慢性膀胱炎引起的频尿或尿失禁。
权利要求
1．下列式(1)代表的芳基乙酰胺衍生物或其盐
其中R1代表取代或未取代的芳烃基或杂芳基，R2和R3各自独立地代表取代或未取代的烃基或杂环基，R4代表氢原子或取代或未取代的烃基或杂环基且n代表0或1。
2．根据权利要求1的芳基乙酰胺衍生物或其盐，其中在式(1)中，R1代表苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基和噌啉基，它们分别可以被1至5个选自下列的取代基所取代卤原子和卤代(C1-6烷基)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，C1-6链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，羧基(C1-6烷基)，C1-6链烷酰氧基，硝基和磺酰胺基；R2或R3各自独立地代表C1-6直链，支链，环或环-链烷基，C2-6链烯基，苯基(C1-6烷基)，含氮饱和杂环或杂芳基-(C1-6烷基)基团，它们分别可以被羟基，氨基或取代氨基所取代；且R4代表氢原子；C1-6烷基或苯基，萘基噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉，苯基(C1-6烷基)，C2-6链烯基或杂芳基-(C1-6烷基)基团，它们可以被1至5个选自下列的取代基所取代卤原子和卤代(C1-6烷基)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，C1-6链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，羧基(C1-6烷基)，C1-6链烷酰氧基，硝基和磺酰胺基。
3．含有以权利要求1或2的芳基乙酰胺衍生物或其盐为有效成分的药物。
4．根据权利要求3的药物，用于预防或治疗泌尿系统疾病。
5．含有权利要求1或2的芳基乙酰胺衍生物或其盐和药用载体的药物组合物。
6．权利要求1或2的芳基乙酰胺衍生物或其盐作为药物的用途。
7．根据权利要求6的用途，其中药物用于预防或治疗泌尿系统疾病。
8．治疗泌尿系统疾病的方法，包括施用权利要求1或2的芳基乙酰胺衍生物或其盐。
全文摘要
本发明描述了下列式(1)代表的芳基乙酰胺衍生物或其盐,其中R
文档编号C07D407/00GK1222510SQ9812265
公开日1999年7月14日 申请日期1998年10月30日 优先权日1998年10月30日
发明者海宝辉光, 冈田知己, 高桥美纪, 水野博之, 本田晴义, 佐藤进 申请人:Ss制药株式会社