专利名称：：高剂量多拉菌素制剂的制作方法
技术领域：
：本发明通常涉及抗寄生虫组合物领域。具体而言，本发明涉及高剂量多拉菌素组合物，其在被治疗动物中是有效的并且提供短的保留时间。
背景技术：
：广谱大环内酯例如除虫菌素和米尔倍霉素是具有驱虫药、杀体内寄生虫药、杀体外寄生虫药、杀螨剂和杀虫剂效用的抗寄生虫药。可用这些广谱药控制的寄生虫包括胃肠蛔虫(例如，血矛线虫属(Ostertagiaspp·)、血矛线虫属(Haemonchusspp·)、毛圆线虫属(Trichostrongylusspp·)、古柏线虫属(Cooperiaspp·)、仰口线虫属(Bunostomumspp·)、类圆线虫属(Strongyloidesspp·)、结节线虫属(Oesophagostomumspp.)禾口鞭虫属(Trichurisspp·))；肺蠕虫(例如，胎生网尾线虫(Dictyocaulusviviparous))；眼丝虫(例如，吸吮线虫属(Thelaziaspp.))；寄生期蛆(例如，牛皮蝇(Hypodermaspp.)和人皮蝇(Dermatobiahominis))；啮毛虱和吸吮虱(例如，牛毛虱(Damaliniabovis)、牛血虱(Haematopinuseurysternus)、牛颚風(Linognathusvituli)禾口水牛盲風(SolenopotescapiIlatus))；蜱(例如，微小牛蜱(Rhipicephalus(牛蜱属)microplus))；螨类(例如，牛痒螨(Psoroptesbovis)和疥螨(Sarcoptesscabiei))；螺旋虫(例如，嗜人锥蝇(Cochliomyiahominivorax))；禾口角蠅(例如，扰血蠅(Haematobiairritans)).美国专利6，063，394、6，699，847和旧6，617，314涉及可注射组合物，其含有在下述物质中的除虫菌素和/或米尔倍霉素甘油三酯油(芝麻油、蓖麻油、分馏椰子油)、油酸乙酯；中链甘油三酯或乙二醇酯或脂肪酸酯；选自一元或多元脂族或芳族醇及其衍生物的共溶剂；和助剂诸如抗氧化剂和防腐剂。美国专利6，174，540涉及一种长效可注射组合物，其包含治疗剂，选自杀虫剂、杀螨剂、杀寄生虫药、生长增强剂和油溶性NSAIDS；氢化蓖麻油；和疏水性载体，包含甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯或其组合；酰化单酸甘油酯、各种中链酯或其组合。美国专利5，089，480涉及除虫菌素及其组合物。美国专利6，001,822涉及一种药物组合物，其包含除虫菌素在由芝麻油和油酸乙酯组成的溶剂组合中的溶液。Pfizer以商品名Deetomax销售一种可注射多拉菌素组合物，其含有在芝麻油和油酸乙酯组合中的1%(w/v)多拉菌素(10mg/mL)，用于治疗牛的寄生虫感染。在治疗之后，在很长时间内可在动物组织之后发现残留的大环内酯。因此，当用大环内酯治疗动物时，存在一个保留时间，在该时间内不能屠杀动物用于人类消费。具体而言，当以推荐剂量200yg/Kg体重(该剂量相当于10mg/110磅体重)施用肉牛单剂量多拉菌素时，保留时间是35天。此外，已知很多寄生虫能够并且已经对目前许多商业抗寄生虫产品产生抗性。在与抗性斗争的努力中，已经配制出较高剂量的抗寄生虫药。如上所述，除虫菌素和米尔倍霉素已经用蓖麻油和油酸乙酯来配制，原因在于它们的溶解性增加。其次，高溶解性相当于高亲油性，这影响药物从油的释放速度。随着药物浓度增加，释放速度变慢，这与较长的保留时间相关。在一些情况下，由于油与药物之间的分配系数低，高剂量的除虫菌素和米尔倍霉素将从溶液中沉淀出来。如果出现这种情况，注射部位处的残留药物浓度可能会较高。因此，吸收和释放速度缓慢而保留时间延长。因此，服用较高浓度的除虫菌素和/或米尔倍菌素的牛不能被及时屠杀，从而增加兽群管理成本并且随后增加消费者费用。本发明的组合物提供高剂量的除虫菌素和/或米尔倍霉素，优选多拉菌素，其提供增加的抗寄生虫功效，具有实际上更短的保留时间。上面列举的所有美国专利和出版物通过参考并入本文。
发明内容本发明涉及兽医上可接受的抗寄生虫高剂量多拉菌素组合物，其还包含长链甘油三酯、共溶剂以及任选包含一种或多种防腐剂和辅助赋形剂。在本发明的另一方面，所述组合物包含(a)3-6重量％的多拉菌素；(b)39-60体积％的棉籽油；(c)30-50体积％的苯甲酸苄酯；和任选地，一种或多种防腐剂和辅助赋形剂。在本发明的另一方面，所述组合物包含3-6重量％的多拉菌素。优选地，所述多拉菌素为3-4重量％。更优选地，所述多拉菌素为3.5重量％。在本发明的另一方面，所述组合物包含39-60体积％棉籽油，优选地50-60体积％棉籽油，以及更优选地，55体积％棉籽油。在本发明的另一方面，所述组合物包含30-50体积％苯甲酸苄酯。优选地，所述苯甲酸苄酯为35-45体积％以及更优选为39体积％。在本发明的另一方面，所述组合物包含至少一种防腐剂。优选地，所述防腐剂是生育酚。更优选地，所述防腐剂是生育酚乙酸酯(tocopherolacetate)。在本发明的另一方面，所述组合物包含至少一种辅助赋形剂。优选地，所述辅助赋形剂是苄醇。在本发明的另一方面，所述组合物包含防腐剂和辅助赋形剂中的至少一种。优选的以及更优选的防腐剂和优选的辅助赋形剂如上定义。在本发明的另一方面，所述组合物包含3.5重量％多拉菌素、55体积％棉籽油、39体积％苯甲酸苄酯、6体积％苄醇和0.05重量％生育酚乙酸酯。在本发明的另一方面，是用于预防、治疗或控制动物中的寄生虫的方法，其包括向需要的动物施用有效量的高剂量多拉菌素兽医用组合物。优选的动物是家畜。最优选的动物是牛。在本发明的另一方面，是肠胃外施用高剂量多拉菌素抗寄生虫组合物的方法。优选地，肌内或皮下施用所述组合物。更优选地，皮下施用该高剂量多拉菌素抗寄生虫组合物。在本发明的另一方面，其为联合兽医用组合物，包含a)多拉菌素，b)一种或多种其他抗寄生虫药，c)棉籽油，d)苯甲酸苄酯，以及任选地，e)一种或多种防腐剂和辅助赋形剂。优选地，所述多拉菌素为1-3重量％，而单独的或组合的其他抗寄生虫药为约1-3重量％。在本发明的另一方面，其为联合兽医用组合物，其中优选的其他抗寄生虫药选自伊维菌素、阿巴美丁、依立诺菌素和莫昔菌素。在本发明的另一方面，其为联合兽医用组合物，包含多拉菌素和阿巴美丁、多拉菌素和依立诺菌素、多拉菌素和伊维菌素以及多拉菌素和莫昔菌素。在本发明的另一方面，其为联合兽医用组合物，包含多拉菌素和两种选自阿巴美丁、依立诺菌素、伊维菌素和莫昔菌素的其他抗寄生虫药(例如，多拉菌素、阿巴美丁和伊维菌素；多拉菌素、伊维菌素和依立诺菌素；多拉菌素、伊维菌素和莫昔菌素等).在本发明的另一方面，其为联合兽医用组合物，包含a)1-3重量％多拉菌素，b)l-3重量％—种其他抗寄生虫药或1-3%结合重量的一种以上其他抗寄生虫药，c)39-75体积％棉籽油，d)25-50体积％苯甲酸苄酯，以及任选地，e)一种或多种防腐剂和辅助剂。优选的和最优选的其他抗寄生虫药、防腐剂和辅助剂如本文定义。在本发明的另一方面，是用于预防、治疗或控制动物中的寄生虫的方法，其包括向需要的所述动物施用有效量的联合兽医用组合物。优选的动物是家畜。最优选的动物是牛。在本发明的另一方面，是肠胃外施用联合组合物的方法。优选地，肌内或皮下施用所述联合组合物。更优选地，皮下施用高剂量联合组合物。在本发明的另一方面，如上所述，所述兽医用组合物或兽医用联合组合物还包含至少一种或多种脂溶性维生素。优选的脂溶性维生素是维生素A、D和E。用于维生素富集组合物的优选维生素是苯酚、间甲酚、BHA和BHT。更优选的防腐剂是BHA和BHT。在本发明的另一方面，是用于预防、治疗或控制动物中的寄生虫的方法，其包括向需要的所述动物施用有效量的(一种或多种)含脂溶性维生素的兽医用组合物或兽医用联合组合物。优选的动物是家畜。最优选的动物是牛。在本发明的另一方面，是肠胃外施用含有至少一种或多种脂溶性维生素的兽医用组合物或兽医用联合组合物的方法。优选地，肌内或皮下施用所述组合物。更优选地，皮下施用所述组合物。具体实施例方式本发明提供高剂量多拉菌素组合物，其用作有效的抗寄生虫药并在施用之后的动物中提供减少的保留时间。附1描绘了单一高剂量多拉菌素和高剂量伊维菌素在牛身上抗人皮蝇幼虫的功效。定义为了本发明的目的，如本文所述以及所要求保护的，下面的术语和短语如下定义如本文所用的，除非另外说明，“动物”指的是作为分类学哺乳动物纲成员的个体动物。动物的非限定性实例包括狗、猫、马、猪、绵羊、山羊和牛。如本文所用的，除非另外说明，“寄生虫(Parasite或parasites)”指的是体内寄生虫和体外寄生虫，包括螨、昆虫、蠕虫以及它们各自的幼虫、蛹、蛆、若虫等。如本文所用的，除非另外说明，“肠胃外(Parenteral)”指的是一种施用形式，其指肌内的(例如，进入肌肉中)、皮下的(例如，在皮肤下面)、皮内的(例如，进入皮肤本身中)和静脉内的(例如，进入血管中)。如本文所用的，除非另外说明，“防腐剂Preservative(s))”指的是一种物质或多种物质，其被添加到本发明的组合物中以防止其遭遇微生物作用和化学反应。该术语包括抗氧化剂(自由基清除剂)，其通过清除自由基从而消除从一种化合物或物质向另一种化合物或物质的电子传递而防止组合物遭遇化学反应。如本文所用的，除非另外说明，“治疗(treatment，treating等)”指的是逆转、减轻或预防此类术语适用的疾病或病症。因此，治疗可以指施用动物本发明的组合物，在施用时该动物未受所述疾病或病症的折磨。如本文所用的，除非另外说明，“兽医上可接受的(veterinarilyacceptable)示所述物质或组合物必须与其他成分包括组合物和/或用其进行治疗的动物化学和/或毒物学相容。如本文所用的，除非另外说明，“保留时间(Withholdtime)”指的是在最后剂量的药物施用之后在此期间不能屠杀动物用于人类消费的时间期间。详述本发明涉及高剂量多拉菌素组合物，其包含3-6%(重量，w/v)多拉菌素、39-60%(体积，ν/ν)棉籽油和30-50%(体积，ν/ν)苯甲酸苄酯。任选地，所述组合物可以含有一种或多种辅助赋形剂，包括抗氧化剂、防腐剂和共溶剂。通过混合一定量的多拉菌素与棉籽油、苯甲酸苄酯、作为抗氧化剂的生育酚乙酸酯以及作为共溶剂的苄醇，制备典型的组合物。也可以使用本领域技术人员公认的可安全施用动物的其他常见的合适的抗寄生虫药、兽医上可接受的植物或合成油和酯、共溶剂、抗氧化剂和防腐剂。然而，开发利用除虫菌素和/或米尔倍霉素的肠胃外组合物需要理解药物与该组合物的其他载体和赋形剂之间的相互作用。除虫菌素和米尔倍霉素抗寄生虫药在蓖麻油中高度可溶，然而，由于该药物与该油之间的结合亲和性，药物不易从油中释放。因此，在注射部位处药物的残留浓度较高。其次，除虫菌素在其他油(例如，油酸乙酯、分馏椰子油、芝麻油和棉籽油)中具有较低的溶解性曲线。较低的溶解性不允许高剂量组合物。因此，需要其他共溶剂，以保证高剂量溶解性同时保持低结合亲和性。最后，取决于组合物的水性性质，由于药物分配至水相，高剂量除虫菌素可能沉淀。本发明中特别强调的活性抗寄生虫药为多拉菌素(3-6重量％)。优选地，多拉菌素为3-4重量％，更优选为3.5重量％。合适的植物油包括长链甘油三酯，例如，棉籽油、芝麻油、大豆油、玉米油等。还可以使用C8/C10中链甘油三酯(例如，Miglyol810或812)。合适的共溶剂包括酯，例如，苯甲酸苄酯、油酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁基乙酰酯和0/(1(1中链丙二醇二酯(例如，Miglyol840)。苯甲酸苄酯是优选的，因为其在这些酯中是独特的，原因在于其提供优良的多拉菌素溶解性以及适度的结合亲和性，而不像长链甘油三酯蓖麻油。另外，因为亲和性适度，因此注射部位的多拉菌素的清除速率更快。因此，棉籽油和苯甲酸苄酯组合物允许多拉菌素保持溶解同时控制注射部位的吸收、清除并最终降低保留时间。在组合物中也可以使用辅助赋形剂。这些共溶剂通常以约2至8%范围内的体积加至组合物。合适的辅助赋形剂包括苄醇、丙二醇或其他无毒多元醇，其包括例如聚乙二醇。苄醇用作肠胃外组合物的温和麻醉剂，从而降低注射部位疼痛并随后促进注射部位耐受性。防腐剂也可用于确保组合物的总稳定性。取决于组合物的防腐剂是否是添加用来控制或预防抗微生物生长(antimicrobialgrowth)和/或作为抗氧化剂来控制或预防化学反应，每种防腐剂的量可以在组合物重量和/或体积的约0.01%至约2%之间变化。例如，生育酚乙酸酯可以以约0.01%至约0.10重量％的范围添加；BHA和BHT每一种可以以约0.05至0.5%的范围添加至单组合物中。非限定性的合适的防腐剂包括苯基乙醇、苯酚、间甲酚、苄烷铵(benzalkonium)、对羟基苯甲酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、掊酸丙酯等。作为抗氧化剂的一些非限定性防腐剂包括维生素A、类胡萝卜素、抗坏血酸、黄酮类、多酚、异硫氰酸酯、番茄红素、半胱氨酸、生育酚(其包括α、β、Υ、δ生育酚，其混合物以及生育酚的酯(例如，乙酸酯和琥珀酸酯))等。本发明的组合物也可以包括一定量的至少一种或多种脂溶性维生素。优选的脂溶性维生素是维生素Α、维生素D和维生素Ε。在牛身上推荐的维生素需要量范围为约2000至4000IU/kg(维生素Α)、约275IU/kg(维生素D)和15至60IU/kg(维生素E)。因为这些脂溶性维生素主要贮存在肝和脂肪组织中，因此可以施用较高剂量。所贮存的维生素随时间缓慢排泄，因此提供长期的维生素营养。快速灌注剂量的维生素A、D和E可以分别在约100，000至500，000IU/mL、10,000至75，000IU/mL以及约5至300IU/mL的范围内。取决于动物的年龄，可以施用剂量，以提供约2000至5000IU/kg的维生素A、约200至600IU/kg的维生素D以及约0.5至7IU/kg的维生素E。随时间，这些剂量提供维生素A每日量约50至125IU/kg/天，共40天，以及维生素A每日量约33-83IU/kg/天，共60天；维生素D每日量约5至22IU/kg/天，共40天，以及约3至15IU/kg/天，共60天；维生素E每日量约0.02至0.15IU/kg/天，共40天，以及约0.01至0.10IU/kg/天，共60天。利用常规溶解和混合步骤制备兽医用剂型，可以制备本发明的组合物，以提供易于控制的药物剂量和易于处理的产品。利用可注射溶液的典型制作操作，制备本发明的组合物(实施例1)。在约55°C将多拉菌素溶解在苯甲酸苄酯中。单独将生育酚乙酸酯溶解在苯甲酸苄酯中然后将其加至多拉菌素溶液。通过将赋形剂加入多拉菌素溶液中溶解苄醇和棉籽油。在无氮喷射或真空情况下使多拉菌素溶液在约55°C混合约1-2小时。然后真空下用氮喷射该溶液。将溶液冷却至约25°C然后用1微米预滤器和0.22微米消毒过滤器过滤。然后将已过滤溶液存放至无菌棕色玻璃瓶并封盖。已经显示本发明范围内的组合物在单次注射之后对经济上重要的体内寄生虫和体外寄生虫具有功效，并伴随显著减少的保留时间。这为在家畜动物领域工作的那些人呈现显著的优势，因为其提供有效的高剂量处理而保留时间减少。如果保留时间能够显著减少，同时有效治疗动物的体内和体外寄生虫，则可在剂量施用之后快得多的时间屠杀动物优选牛供人类消费。其次，牛场经营者、饲养场管理者或其他实体以及最终消费者的花费都将显著减少。另外，如果动物能被较快屠杀，则再感染的风险降低，特别是在具有残留药物浓度的动物中，由于保留时间延长，残留药物浓度阻止屠杀但其太低而无效。蛔虫、肺蠕虫、眼丝虫、肾膨结线虫、蛆、吸吮虱和啮毛虱、蜱和兽疥螨都在可用本发明的高剂量组合物控制的寄生虫(成虫和幼虫)之列。胃肠蛔虫包括例如奥氏奥斯特他(氏)线虫(Ostertagiaostertagi)(包括受抑制的幼虫)、竖琴奥斯特线虫(0.Iyrata)、帕莱斯(氏)血矛线虫(Haemonchusplacei)、似血矛线虫(H.similis)、捻转血矛线虫(H.contortus)、艾克(氏)毛圆线虫(Trichostrongylusaxei)、蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)、长刺毛圆线虫(T.Iongispicularis)、点状古柏线虫(Cooperiaoncophora)、筒形古柏线虫(C.pectinata)、月中孑L古柏线虫(C.punctata)、C.surnabada(syn.mcmasteri)、C.spatula、猪虫回虫(Ascarissuum)、淡红猪圆线虫(Hyostrongylusrubidus)、牛钩虫(B.phlebotomum)、牛毛细线虫(Capillariabovis)、羊钩虫(B.trigonoc印halum)、乳头类圆线虫(Strongyloidespapillosus)、兰氏类圆线虫(S.ransomi)、福身寸结节线虫(Oesophagostomumradiatum)、有齿结节线虫(0.dentatum)、哥伦比亚结节线虫(0.columbianum)、四刺食管口线虫(0.quadrispinulatum)、鞭虫属(Trichurisspp.)等。其他寄生虫包括肺蠕虫(例如，胎生网尾线虫(Dictyocaulusviviparus)和后圆线虫属(Metastrongylusspp))；眼丝虫(例如，吸吮线虫属(Thelaziaspp.))；寄生期蛆(例如，牛皮蝇(Hypodermabovis)、纹皮蝇(H.Iineatum)、人皮蝇(Dermatobiahominis))；肾膨结线虫(例如，牙冠线虫(Stephanurusdentatus))；吸吮虱和啮毛虱(例如，牛血虱(Haematopinuseurysternus)、猪血虱(H.suis)、牛颚虱(Linognathusvituli)、水牛盲Mli(Solenopotescapillatus)>Damaliniabovis)；累旋虫(例如，嗜人锥蝇(Cochliomyiahominivorax)(幼虫)；蜱(扇头蜱属扇头蜱属(RhipicephalusBoophilusmicropIus)、血红扇头_(Rhipicephalussanguineus))>I.ricinus>I.hexagonus、变异革_(Dermacentorvariabilis)(德逊)氏革_(D.)>安(德逊)氏革蝶(D.marginatus)、斑点钝目艮蝶(Amblyommamaculatum)、Amblyommatriste>Amblyommaparvum、卡延纯目艮蝶(Amblyommacajennense)、卵圆纯目艮蝶(Amblyommaovale)>Amblyommaoblongoguttatum、Amblyommaaureolatum、卡延纯目艮蝶(Amblyommacajennense)等)；兽挤觸(例如，牛库觸(Psoroptesbovis)、(拉)挤觸(Sarcoptesscabiei))；和角蠅(例如，扰血蠅(Haematobiairritans))。根据标准兽医实践，可以以适合所面对的具体用途、被治疗的特定宿主动物和宿主动物重量、所涉及的寄生虫或多种寄生虫、侵袭程度等的方式施用本发明的组合物。优选地，本发明的组合物被配制用于肠胃外施用。更优选地，该组合物被配制用于肌内和皮下注射。利用合适的兽医用施用装置，诸如来自诸如NJPhillipsInjector,InstrumentSupplies和Simcrotec等供应商的注射器或注射枪类型，可以完成所述组合物的注射。对注射装置的选择取决于多种因素，诸如组合物的粘度、在现场条件下递送单位剂量活性药物的能力等，以及根据标准兽医实践。兽医医生或本领域技术人员能够确定适合特定动物的剂量，其可能随种类、年龄、体重和反应而变。平均剂量是一般情况的示范。因此，取决于上述因素可以批准较高或较低的剂量范围并且其在本发明的范围内。本发明的组合物可以如上所述单独施用，或者与一种或多种其他抗寄生虫药结合施用，用于2-6%的联合药物组合物，以形成提供甚至更广谱兽医应用的多组分杀虫剂。因此，本发明还设想了联合兽医用组合物，其包含有效量的多拉菌素和至少一种其他抗寄生虫药、长链甘油三酯、共溶剂以及任选的一种或多种防腐剂和辅助赋形剂，如上所定义的。具体的另外的抗寄生虫药包括伊维菌素、依立诺菌素、阿巴美丁、莫昔菌素和米尔倍霉素。关于同时施用，多拉菌素和(一种或多种)其他抗寄生虫药可被结合到单个药物组合物中。例如，组合物可以在棉籽油和苯甲酸苄酯中配制，含有1-3%多拉菌素与1-3%—种其他抗寄生虫药的组合，或者含有1-3%多拉菌素与至少两种其他抗寄生虫药的组合，其组合重量为约1_3%，任选含有一种或多种防腐剂和辅助赋形剂。非限定性联合组合物包括多拉菌素和阿巴美丁；1.5%多拉菌素、阿巴美丁和伊维菌素；多拉菌素、阿巴美丁和2%伊维菌素等。按照上述方法可以配制所述联合兽医用组合物。因为可能期望施用在单个组合物中的活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病症的目的，因此两种或更多种兽医用组合物、其中的至少一种含有按照本发明的多拉菌素可以方便地以适合同时服用该组合物的试剂盒形式组合，这在本发明的范围内。因此，本发明也涉及试剂盒，其包含两种或更多种单独的兽医用组合物，其中的至少一种含有按照本发明的多拉菌素；以及用于单独存放所述组合物的工具，诸如容器、分隔瓶、药囊、安瓿或分隔式箔盒。为了有助于顺应性，所述试剂盒通常包括施用说明书并且可以备有所谓的记忆辅助器。取决于施用药物所使用的方法，可以以多种方式包装本申请的兽医用组合物。一般而言，分配物品包括容器，该容器中存放有适当形式的兽医用组合物。合适的容器是本领域技术人员熟知的，包括诸如瓶(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒之类的材料。所述容器也可以包括防干扰装配以阻止轻率进入包装内含物。另外，所述容器上安置有描述该容器内含物的标签。该标签还可以包括适当的警告。本发明的组合物当用于牛时是可容忍的。此外，本发明的组合物在加速的温度和相对湿度(40°C/75%)下在6个月内是稳定的。实施例本发明的实施方式通过下述实施例来说明。然而，应当理解本发明的实施方式不限于这些实施例的具体细节，因为根据本公开，其其它变化对本领域技术人员而言是已知的或显而易见的。实施例1如下所述配制组合物，其含有3.5%(重量，w/v)多拉菌素(0.7mg/kg)，在棉籽油、苯甲酸苄酯和苄醇中配制。多拉菌素3.5g苄醇6.OmL生育酚乙酸酯0.050g棉籽油55.OmL苯甲酸苄酯q.s.p.100.OmL实施例2-比较组合物制备组合物，其含有在包括40%(体积，ν/ν)蓖麻油和60%(体积，ν/ν)油酸乙酯的载体中的3.0%(体积，w/v)多拉菌素(0.6mg/kg)。实施例3如下所述可以制备无辅助赋形剂或防腐剂的组合物，其含有在棉籽油和苯甲酸苄酯中配制的3.5%(重量，w/v)多拉菌素(0.7mg/kg)。多拉菌素3.5g棉籽油55.OmL苯甲酸苄酯q.s.p.100.OmL实施例4如下所述可以制备联合组合物，其含有在棉籽油、苯甲酸苄酯、苄醇和防腐剂中配制的(重量，w/v)多拉菌素(0.2mg/kg)、l%伊维菌素(0.2mg/kg)。可以制备不含防腐剂和/或辅助赋形剂(苄醇)的类似组合物。多拉菌素l.Og伊维菌素l.Og苄醇6.OmL棉籽油55.OmL生育酚乙酸酯0.050g苯甲酸苄酯q.s.p.100.OmL实施例5如下所述可以制备联合组合物，其含有在棉籽油、苯甲酸苄酯、苄醇和生育酚乙酸酯中配制的(重量，w/v)多拉菌素(0.2mg/kg)、l%伊维菌素(0.2mg/kg)和阿巴美丁(0.2mg/kg)。可以制备不含生育酚和/或苄醇的类似组合物。多拉菌素l.Og伊维菌素l.Og阿巴美丁l.Og苄醇6.OmL棉籽油55.OmL生育酚乙酸酯0.050g苯甲酸苄酯q.s.p.100.OmL实施例6如下所述可以制备组合物，其含有(重量，w/v)多拉菌素(0.2mg/kg)、1%阿巴美丁(0.ang/kg)，在棉籽油、苯甲酸苄酯、苄醇、维生素A、D和E中配制，且含防腐剂BHA和BHT。可以制备不含生育酚和/或苄醇的类似组合物。取决于动物年龄、健康和所需要的补充施用持续时间，每种维生素(A、D和/或E)的量可以相应地增加或减少以提供一定剂量(例如，IU/kg)的维生素(一种或多种)。权利要求1.一种兽医用抗寄生虫组合物，其包含(a)3-6重量％多拉菌素；(b)39-60体积％棉籽油；(c)30-50体积％苯甲酸苄酯；和任选地，d)—种或多种防腐剂、辅助赋形剂和脂溶性维生素。2.权利要求1所述的组合物，还包含一种或多种防腐剂。3.权利要求2所述的组合物，还包含一种或多种辅助赋形剂。4.权利要求3所述的组合物，还包含一种或多种选自维生素A、维生素D和维生素E的脂溶性维生素。5.权利要求3所述的组合物，其中所述多拉菌素为3.5重量％，所述棉籽油为55体积％，所述苯甲酸苄酯为39体积％，所述辅助赋形剂是苄醇以及所述防腐剂是生育酚。6.权利要求5所述的组合物，其中所述苄醇为6%以及所述生育酚是0.05%生育酚乙酸酯。7.权利要求1所述的组合物，其中所述多拉菌素为3.5重量％，所述棉籽油为55体积％，所述苯甲酸苄酯为39体积％，其还包含辅助赋形剂和防腐剂，其中所述辅助赋形剂为6%苄醇，而所述防腐剂是0.05%生育酚乙酸酯。8.权利要求1至7任一项所述的组合物制备用于预防、治疗或控制家畜动物中的寄生虫的药物的用途，包括向所述动物肠胃外施用所述药物。9.用于预防、治疗或控制家畜动物中的寄生虫的方法，包括向所述动物肠胃外施用有效量的权利要求1至7任一项所述的组合物。10.兽医用联合抗寄生虫组合物，其包含(a)1-3重量％多拉菌素；b)1-3重量％选自阿巴美丁、伊维菌素、依立诺菌素、莫昔菌素和米尔倍霉素的一种抗寄生虫药，或1-3重量％联合的一种以上的选自阿巴美丁、伊维菌素、依立诺菌素、莫昔菌素和米尔倍霉素的抗寄生虫药；(c)39-75体积％棉籽油；(d)25-50体积％苯甲酸苄酯；和任选地，e)一种或多种防腐剂、辅助赋形剂和脂溶性维生素，其中所述维生素选自维生素A、维生素D和维生素E011.权利要求10所述的组合物，还包含一种或多种防腐剂。12.权利要求11所述的组合物，还包含一种或多种辅助赋形剂。13.权利要求12所述的组合物，还包含一种或多种选自维生素A、维生素D和维生素E的脂溶性维生素。14.权利要求10至13任一项所述的组合物制备用于预防、治疗或控制家畜动物中的寄生虫的药物的用途，包括向所述动物肠胃外施用所述药物。15.用于预防、治疗或控制家畜动物中的寄生虫的方法，包括向所述动物肠胃外施用有效量的权利要求10至13任一项所述的组合物。全文摘要本发明公开了提供高剂量多拉菌素的兽医用组合物，或包含多拉菌素和一种或多种其他抗寄生虫药的高剂量兽医用联合组合物。所述组合物提供抗寄生虫功效和显著降低的保留时间。文档编号A61P33/10GK102316876SQ201080007929公开日2012年1月11日申请日期2010年2月2日优先权日2009年2月16日发明者A.J.科斯塔,R.瓦拉雷利,S.L.西克里斯特申请人:美国辉瑞有限公司