专利名称：作为p38map激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为p38 MAI3K抑制剂的化合物和组合物，它们可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。
背景技术：
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38 MAP激酶存在4种已知的人类同种型ρ38 α、 ρ38β,ρ38γ和ρ38δ。ρ38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白 (CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人，Ann. Rep. Med Chem.， 1996,31,289-298)和活化转录因子(诸如ATF_2、MAX、CH0P和C/ERPb)以及其它激酶(诸如 MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E. & Brown Z. ,Molecular Medicine Today, 1999，5，439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子 α (TNFa)、白介素-(IL-)-l和环加氧酶-2(C0X_2))的生成。还已知IL-1和TNFa会朿Ij 激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。IL-I和TNF α是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-I会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人，Rev. Infect. Disease，1984，6，51)。过度的或失调的TNF生成 (尤其是TNF α )已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、C0X_2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于P38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J. Pharm. Exp. Thera.，1996，279， 1453-1461 ；Griswold 等人，Pharmacol. Comm.，1996，7，323-229)。具体地，已经将 p38 激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了 P38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示P38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，P38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF- α、IL-1 β、IL-6, IL-4、IL-5和IL-13 (Haddad等人， Br. J. Pharmacol. ,2001,132(8), 1715-1724 ；Underwood φ 人，Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000，279，895-902 ;Duan 等人，2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med.，171，571-578 ; Escott 等人 Br. J. Pharmacol. , 2000,131,173-176 ；Underwood 等人’ J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制P38激酶的潜在益处(Lee等人，Immunopharmacology, 2000,47,185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。P. Chopra等人已经综述了 p38 MAPK途径在不同疾病中的牵涉(Expert Opinion on Investigational Drugs，2008，17 (10)，1411-1425)。据信，本发明的化合物可用于治疗P38介导的疾病，诸如哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压(pulmonary artery hypertension)、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、 肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、 内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、 银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(诸如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-I)、2型单纯疱疹病毒(HSV-幻、巨细胞病毒 (CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6 (HHV-6)、人类疱疹病毒7 (HHV-7)、人类疱疹病毒8 (HHV-8))；假性狂犬病及鼻气管炎等。G. J. Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733)、J Hynes 等人(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5,967-985) > C. Dominguez ^A (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005,15,801-816) \)JsR L. H. Pettus 和 R. P. Wurtz (Current Topics inMedicinal Chemistry, 2008,8,1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基序的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例如 W007/091152、W004/072072、W006/018727。
发明内容
本发明的化合物是包括ρ38 α激酶在内的ρ38促分裂原活化蛋白激酶(“ρ38 ΜΑΡΚ”、“ρ38激酶”或“ρ38”)的抑制剂，且是细胞因子和趋化因子生成(包括TNF α和IL-8 生成)的抑制剂。它们具有许多治疗用途，用于治疗炎性疾病、尤其是变应性和非变应性气道疾病、更特别是阻塞性或炎性气道疾病诸如慢性阻塞性肺疾病(“C0PD”)和哮喘。它们因此特别适合肺递送(通过鼻或嘴吸入)。根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1要求保护的化合物，其中二价基团-W-[A]-Y-具有下式(B)-(J)之一
3.如权利要求1要求保护的化合物，其具有式(IA)
4.如权利要求1要求保护的化合物，其具有式(IA1)
5.如权利要求1要求保护的化合物，其具有式(IB)
6.如权利要求1要求保护的化合物，其具有式(IB1)
7.如权利要求1要求保护的化合物，其具有式(IC)
8.如前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R1是如在权利要求1中所定义的式(II)的基团，其中基团-NR3R4是吗啉基。
9.如权利要求1-7中任一项要求保护的化合物，其中R1是异丙基或2，6-二氯苯基。
10.如前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R2是如在权利要求1中所定义的式(IIIC)的基团，其中R7和R8各自是甲基。
11.如权利要求1-9中任一项要求保护的化合物，其中R2具有式(IIID)、(IIIE)、 (IIIF)或(IIIG)
12.如权利要求1-9中任一项要求保护的化合物，其中R2是如在权利要求1中所定义的式(IIIA)的基团，其中m是0。
13.如权利要求1-9中任一项要求保护的化合物，其中R2是如在权利要求1中所定义的式(IIIB)的基团，其中⑷！“是-⑶二，且铲二！！；或(b)T是-N=，且R5 = H;或(C)T 是-CH =，且 R5 = F。
14.药物组合物，其包含在前述权利要求任一项中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
15.如权利要求14要求保护的组合物，其适合吸入进行肺给药。
16.如权利要求1-13中任一项要求保护的化合物用于治疗从P38MAP激酶活性的抑制中获益的疾病或病症的用途。
17.如权利要求16要求保护的用途，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸粒细胞性肺炎、 哮喘、C0PD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、因其它药物治疗所发生的气道反应过度的恶化或与肺动脉高血压有关的气道疾病。
全文摘要
式(I)的化合物是p38MAP激酶的抑制剂，其可用作抗炎药，用于治疗呼吸道疾病以及其它疾病，其中R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5或6元单环杂芳基、或式(II)的基团，其中n是1或2，且R3和R4独立地是H或C1-C6烷基，或R3和R4与它们连接的氮一起形成6元杂环，所述杂环任选地含有选自N和O的其它杂原子；Y是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；A是任选地取代的二价亚芳基、或单环或双环亚杂芳基、或具有5或6个环原子的C3-C6二价亚环烷基、或亚哌啶基，其中环氮连接至R2NHC(＝O)W-；W是键、-NH-或-C(RA)(RB)-，其中RA和RB独立地是H、甲基、乙基、氨基、羟基或卤素；且R2是在权利要求书中定义的基团。
文档编号A61P11/00GK102395586SQ201080007822
公开日2012年3月28日 申请日期2010年2月16日 优先权日2009年2月17日
发明者B·沃斯科夫斯基, C-K·禹, H·芬驰, J.科内特, J·蒙塔纳, M·B·范奈尔 申请人:奇斯药制品公司