专利名称：包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含利拉列汀(Iinagliptin)作为第一活性药物成份的药物组合物。此外，本发明涉及包含该药物组合物的药物剂型。此外，本发明涉及制备该药物剂型的方法。此外，本发明涉及药物组合物和药物剂型在治疗和/或预防所选疾病及医学病症中的用途，尤其是一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance) ^SIlifilll^S' (impaired fasting blood glucose) Lil 11 白勺；) 症。此外，本发明涉及治疗和/或预防这些疾病及医学病症的方法，其中向有需要的患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
现有技术化合物利拉列汀为DPP-IV抑制剂。还称为⑶沈的酶DPP-IV ( 二肽基肽酶IV)为已知导致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白质从N末端裂解二肽的丝氨酸蛋白酶。由于此性质，DPP-IV抑制剂干扰包括肽GLP-I的生物活性肽的血浆含量，且被视为治疗糖尿病(尤其II型糖尿病)的有前景的药物。在尝试制备所选DPP-IV抑制剂(例如利拉列汀)的药物组合物时，已经观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制剂显示与多种常规赋形剂(例如微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精)的不相容性、降解问题或提取问题。尽管化合物本身非常稳定，但其与固体剂型中所使用的许多赋形剂以及与赋形剂的杂质反应，尤其在片剂中提供紧密接触时及在高赋形剂/药物比例下。 氨基似乎与还原糖，以及其它反应性羰基，以及例如因氧化而在微晶纤维素表面形成的羧酸官能团反应。这些未知的困难主要见于由于所选抑制剂(例如利拉列汀)的惊人效用所需的低剂量范围。因此，需要药物组合物来解决这些与所选DPP-IV抑制剂化合物的出乎意料的效用有关的技术问题。在WO 2007/1287M中公开了包含利拉列汀作为唯一活性药物成份的药物组合物。II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开于 W 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、W02006/034489, WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、W02007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、W02007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。发明目的本发明的目的在于提供包含利拉列汀的药物组合物，该药物组合物不显示或仅显示最低限度的利拉列汀降解的迹象，因此使其具有良好至极佳的贮存期。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀的药物组合物，该药物组合物具有高含量均一性和/或允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀的药物剂型，该药物剂型具有良好的贮存期、短的崩解时限、良好的溶出性质和/或使利拉列汀在患者中具有高生物利用度。本发明的另一目的在于提供包含DPPIV抑制剂与SGLT2抑制剂的组合的药物组合物。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物，该药物组合物不显示或仅显示最低限度的利拉列汀降解的迹象，因此能够具有良好至极佳的贮存期。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物，该药物组合物具有高含量均一性和/或允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物剂型，其具有良好的贮存期、短的崩解时限、良好的溶出性质和/或使利拉列汀在患者中具有高生物利用度。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防代谢障碍(尤其II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供改善有需要的患者(尤其II型糖尿病患者)的血糖控制的方法。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供改善尽管已经进行抗糖尿病药物(例如二甲双胍或SGLT2抑制剂或DPPIV 抑制剂)单一疗法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的方法。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成π型糖尿病的方法。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法。本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的方法。本发明的另一目的在于提供各自包含利拉列汀组合SGLT2抑制剂的新的药物组合物和药物剂型，其具有治疗代谢障碍(尤其糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)和/或高血糖症)的高有效性，其具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和 /或物理化学性质。本发明的另一目的在于提供在成本和/或时间方面高度有效的制备本发明药物剂型的方法。由上文所述及下文的实施例，本领域技术人员将显而易见本发明的其它目的。发明_既述在第一方面中，本发明提供包含利拉列汀作为第一活性药物成份及一种或多种赋形剂(尤其一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂和/或一种或多种崩解剂)的药物组合物。本发明的药物组合物优选为固体药物组合物，例如用于口服给药的固体药物组合物。在本发明范围内，已经发现包含粒度分布为X90 < 200 μ m的利拉列汀作为活性药物成份的药物组合物显示有利的溶出特性(dissolution profile)和/或良好的生物利用度，且具有高含量均一性和允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。因此，在另一方面中，本发明提供包含利拉列汀作为第一活性药物成份及一种或多种赋形剂的药物组合物，其中该第一活性成份的粒度分布为X90 < 200μπι，优选由激光衍射法根据体积确定。此外，在本发明范围内，已经发现利拉列汀组合一些赋形剂不显示或仅显示最低限度的利拉列汀降解的迹象，因此能够具有良好至极佳的贮存期。具体地，已经发现本发明的目的可通过上文所述的仅包含一种稀释剂的药物组合物实现。此外，在本发明范围内，已经发现包含利拉列汀作为第一活性药物成份组合下文所述的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为SGLT2抑制剂的药物组合物不显示或仅显示最低限度的利拉列汀降解的迹象，因此能够具有良好至极佳的贮存期。鉴于利拉列汀的化学性质及吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的官能团(尤其吡喃葡萄糖基环及其中的羟基)，该结果在本发明之前是不能被预测的。因此，在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含利拉列汀作为活性药物成份；式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
权利要求
1.药物组合物，其包含利拉列汀作为第一活性药物成份及一种或多种赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其还包含式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
3.权利要求1的药物组合物，其中该第一活性成份的粒度分布为X90< 200 μ m。
4.权利要求2或3的药物组合物，其中该第二活性成份的粒度分布为lym<X90 < 200 μ m。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的药物组合物，其中该一种或多种赋形剂包含一种或多种稀释剂。
6.权利要求1、2、3或4中任一项的药物组合物，其中该一种或多种赋形剂包含一种或多种稀释剂及一种或多种粘合剂。
7.权利要求1、2、3或4中任一项的药物组合物，其中该一种或多种赋形剂包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂及一种或多种崩解剂。
8.上述权利要求中任一项的药物组合物，其包含 0. 5-25% —种或两种活性成份，40-88%—种或多种稀释剂， 0. 5-20% —种或多种粘合剂，及 0. 5-20%—种或多种崩解剂， 其中百分比为总组合物的重量百分比。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其呈颗粒剂、胶囊、片剂或薄膜包衣片的形式。
10.药物剂型，其包含权利要求1至9中任一项的药物组合物。
11.权利要求10的药物剂型，其特征在于其为固体药物剂型，尤其为胶囊或片剂。
12.权利要求10或11的药物剂型，其包含0.1至30mg的量的利拉列汀作为第一活性药物成份。
13.权利要求10、11或12中任一项的药物剂型，其还包含0.5至IOOmg的量的权利要求2中所定义的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为第二活性药物成份。
14.权利要求10、11、12或13中任一项的药物剂型，其特征在于在溶出测试中，在45分钟后，至少75重量％的该第一活性药物成份或至少75重量％的该第一活性药物成份和至少75重量％的该第二活性药物成份溶解。
15.权利要求10、11、12、13或14中任一项的药物剂型，其特征在于在崩解测试中，该药物剂型在30分钟内崩解。
16.一种制备权利要求10-15中任一项的药物剂型的方法，其包括一个或多个制粒步骤，其中该一种或两种活性药物成份与一种或多种赋形剂一起制粒。
17.在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，该代谢障碍选自1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征，其特征在于向患者给药权利要求1-9中任一项的药物组合物或权利要求10-15中任一项的药物剂型。
18.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/ 或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于向患者给药权利要求1-9中任一项的药物组合物或权利要求10-15中任一项的药物剂型。
19.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于向患者给药权利要求1-9中任一项的药物组合物或权利要求10-15中任一项的药物剂型。
20.在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法糖尿病并发症，例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狭窄，其特征在于向患者给药权利要求1-9中任一项的药物组合物或权利要求 10-15中任一项的药物剂型。
21.在有需要的患者中降低体重或预防体重增加或促进降低体重的方法，其特征在于向患者给药权利要求1-9中任一项的药物组合物或权利要求10-15中任一项的药物剂型。
22.权利要求1-9中任一项的药物组合物在制备在有需要的患者中用于实现以下目的的药物中的用途-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症及代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白 HbAlc ；或-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风和外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；或-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和 /或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或-保持和/或提高胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性。
23.权利要求17-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中该患者为经诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。
24.权利要求17-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中该患者为显示一种、两种或多种以下病症的个体(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL； (C)HbAlC值等于或大于6. 5%，尤其等于或大于7. 0%。
25.权利要求17-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中该患者为出现一种、两种、三种或多种以下病症的个体(a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，(b)甘油三酯血液含量彡150mg/dL,(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL和男性患者< 50mg/dL，(d)收缩压彡130mmHg且舒张压彡85mm Hg，(e)空腹血糖含量彡100mg/dL。
26.权利要求17-21中任一项的方法或权利要求22的用途，其中该患者尽管已经进行饮食及运动治疗或尽管已经进行抗糖尿病药的单一疗法但血糖控制仍不充分。
全文摘要
本发明涉及利拉列汀的药物组合物、药物剂型、其制备及其治疗代谢障碍的用途和方法。
文档编号A61K31/70GK102316861SQ201080007663
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月11日 优先权日2009年2月13日
发明者W.伊森里克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司