专利名称：新氨基氮杂杂环甲酰胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列可用于在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病、诸如癌症的被取代的氨基氮杂杂环甲酰胺类化合物。本发明还包括所述化合物在哺乳动物、尤其是人中治疗过度增殖性疾病的应用，以及包含所述化合物的药物组合物。相关技术概述蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie， G.禾口 Hanks, S. (1 995)The Protein Kinase Facts Book.I 禾口 II, Academic Press, San Diego, CA) 0通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定序列模体一般对应于这些激酶的各族(例如， Hanks, S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J.，9 :576-596(1995) ；Knighton,等人，Science, 253 407-414(1991) ；Hiles 等人，Cell, 70 :419-429(1 992) ；Kunz 等人，Cell, 73 :585-596(1 993) ；Garcia-Bustos，等人，EMBO J.，13 :2352-2361 (1994))。蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、 神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。人们早已了解，包含酶类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDKl和PKB等的信号转导通路介导增加多种细胞的抗细胞凋亡或存活响应。有相当多的数据表明，此通路是很多生长因子抑制细胞凋亡使用的重要存活通路。酶PII由一系列生长和存活因子(例如EGF、 PDGF)并且通过产生多磷脂酰肌醇激活，并引发激活下游信号传导事件，包括激酶PDKl和蛋白激酶B(PKB)(也称为Akt)的活性。在宿主组织(例如血管内皮细胞)及瘤形成中也是如此。蛋白激酶70S6K，70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K (也称为SK6、p70/p85S6激酶、 p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组成部分。p70S6K为PII的下游部分，且通过响应多种有丝分裂原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，P70S6K活性也受包含mTOR的复合物(T0RC1)的控制。p70S6K通过PII下游靶点AKT和PKC ζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活 mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的P70S6K的突变体等位基因的研究表明PII通路可以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置 (translational apparatus)的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其 5'转录起始端(称为5' TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是必不可少的。除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。P70S6K抗体破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂响应，这就表明了 P70S6K功能在细胞周期中从Gl 期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的Gl期至S期雷帕霉素对细胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的P70S6K的结果。P70S6K肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加(Cancer Res. (1999) 59 1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定 (Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer))。染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增高达20%的原发性乳腺肿瘤、87%含有 BRCA2突变的乳腺肿瘤和50%含有BRCAl突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀腕癌禾口成神经细胞瘤(参见 M. Barlund, 0. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter，0·-P. KalIioniemi 和 Kallioniemi A. , Cancer Res.，2000，60 :5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增包括PATl、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res. (2000) :60，第 5371-5375 页)。p70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显著相关。在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779 (雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到 P70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和P70S6K活性抑制之间有显著的线性相关性。在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKBl激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并使得其钝化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKBl突变。p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏P70S6K避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了 P70S6K在肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。在WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、 WO 05/117909、WO 05/039506, WO 06/120573, W006/13682U WO 06/071819、WO 06/131835 和TO 08/140947中公开了被描述为适于抑制p70S6K的化合物。本发明化合物的另一个分子靶标是极光激酶(Aurora kinase) (A、B和C)。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的极光激酶家族在细胞分裂期间执行必不可少的功能。这三种哺乳动物旁系同源基因(Paralogue)的序列非常相似，但在其位置、功能、底物及调控配偶体 (regulatory partners)上有显著不同。极光A在有丝分裂期间主要与纺锤极有关，其在此期间为中心体分离和成熟所需要(Sausville EA.极光激酶开始作为癌症药物靶点(Aurora kinases dawn as cancer drug targets), Nat. Med. , (2004) 10:234-235(2004)。纺锤体组装需要XKLP 2 (TPX2)靶点的靶蛋白通过需要Ran-GTP的机制使极光A靶向纺锤极微管(Marumoto T, Zhang D, Saya H.极光 A-纺锤极的维护者(Aurora A-A guardian of poles), Nature, Q005) M2_5(K2005)。极光A还在减数分裂中起作用，促进卵母细胞成熟、 极体排出、纺锤体定位和退出中期I。极光A通过磷酸化/脱磷酸和降解而调控。蛋白磷酸酶1负调控极光，且该相互作用受TPX2调控。在有丝分裂中极光B是具有多种功能的染色体过客蛋白。过客复合物的两种其它的组分，即内部着丝粒蛋白(INCENP)和生存素的功能为激酶的铆定因子和调节因子(Bishop JD和Siumacher JM.极光B对内部着丝粒蛋白 (INCENP)的羧基端的磷酸化刺激极光B的激酶活性(Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B Kinase Stimulates aurora B Kinase Activity) ,J. Biol. Chem. (2002) 277 :27577-27580)。极光 B 为组蛋白 H3 磷酸化、凝缩蛋白(condensin)靶向和正常的染色体压缩所需要。近来还显示其对于染色体双极定向、动粒-微管相互作用和纺锤体组装检查点是必不可少的。极光B对胞质分裂的完成是必不可少的。肌球蛋白II调节链、波形蛋白、结蛋白和胶质细胞原纤维酸性蛋白属于其卵裂沟底物。极光B磷酸化MgcRacGAP，将其转化为收缩环中IihoA的活化剂(Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K,Tonozuka Y, Kawajiri A,Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W在胞质分裂期间极光B磷酸化将MgcRacGAP转化为IihoGAP (Phosphorylation by aurora B convertsMgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis)。Dev. Cell, (2003)4: 549-560)。关于极光C激酶已知的知识少很多，除了其似乎优先在减数分裂细胞中表达。 在细胞周期内，极光激酶通过它们结合的配偶体-底物INCENP、存活蛋白和TPX2辅助它们移动至它们的亚细胞靶点。这提供了另外的水平的调节，其对于有丝分裂事件的组合编排 (choreography)可能是重要的。 在人类癌症中极光A和B激酶常常升高，这使得它们成为治疗介入的有吸引力的靶点。近来报道了极光激酶的小分子抑制剂，但它们对胞质分裂的作用尚未详细研究。例如极光激酶的高选择性的和强效的小分子抑制剂VX-680在不同范围的人类肿瘤类型中阻断细胞周期进程并诱导细胞凋亡。耐受良好剂量的该化合物在多种体内异种移植模型中深度抑制肿瘤生长，使得白血病、结肠肿瘤和胰腺肿瘤消退(Harrington EA, Bebbington D， Moore J,Rasmussen RK,Ajose-Adeogun AO,Nakayama Τ. Graham JA, Demur C,Hercend Τ, Diu-Hercend A, Su Μ, Golec JM, Miller KM VX-680，极光激酶的一种强效的和选择性的小分子抑制剂在体内抑制月中瘤生长(a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo), Nat. Med. , (2004) 10 262-267)。另一种新的细胞周期抑制剂JNJ-7706621在体外研究中显示其强效地抑制数种细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)和极光激酶，并选择性阻断多种起源的肿瘤细胞增殖，但对正常人细胞生长的抑制作用低约10倍。在人癌细胞中，使用JNJ-7706621的治疗独立于P53、视网膜母细胞瘤或P-糖蛋白状态而抑制细胞增殖；激活凋亡；并减少集落形成。低浓度时JNJ-7706621减慢细胞生长，且高浓度时诱导细胞毒性。在人肿瘤细胞中该
18药物治疗后还显示抑制CDKl激酶活性、改变CDKl磷酸化状态并干扰下游底物诸如视网膜母细胞瘤。JNJ-7706621延缓通过Gl的进程，并在G2-M相阻止细胞周期(Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, JNJ-7706621 的体外和体内作用细胞周期蛋白依赖激酶和极光激酶的双重抑制剂(The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621 Adual inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases), Cancer Res. , (2005)65 :9038-9046) 0抑制极光激酶产生的其它的细胞效应包括核内再复制和组蛋白H3磷酸化的抑制。在人肿瘤异种移植物模型中，已确定了几种间歇给药方案产生显著的抗肿瘤活性。本发明化合物的又一个靶点是磷酸肌醇依赖性激酶1 (PDKl)。PDKl磷酸化并激活 AGC蛋白激酶家族的一个亚族，其包括PKB、SGK、S6K和PKC亚型。这些激酶涉及PII信号转导通路并控制基本的细胞功能诸如细胞存活、生长和分化。因而PDKl是多种新陈代谢、 增殖和生存维持作用的重要的调节剂。由蛋白激酶、诸如PDKl引起的疾病特征为所述蛋白激酶的异常活性或活动过度。 异常活性涉及(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中的表达；( 导致不想要的细胞增殖(诸如癌症)的增加的激酶表达；⑶导致不想要的细胞增殖(诸如癌症)和/或相应的蛋白激酶的活动过度的增加的激酶活性。所述活动过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增，或者涉及产生了能与细胞增殖性疾病相关的激酶活性水平(即所述细胞增殖性疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平增加而增加)，蛋白激酶的一组结合蛋白的存在或不存在还可以影响该激酶的生物利用度。就PDKl而言，已经在显示出PTEN基因点突变的众多类型的癌症中的观察到该激酶的底物PKB和S6K的异常活性，这导致不受控的增殖和存活速度增加。因此PDKl抑制剂在有组成性激活的AGC激酶的癌细胞的治疗中会证明其益处。发明描述本发明的目的是提供新的P70S6K、极光激酶和/或PDKl抑制剂，其用于治疗过度增殖性疾病、尤其是与以上提及的蛋白激酶的活动过度相关的那些，诸如哺乳动物中的癌症，在所述化合物的活性以及溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面其具有优良的药理性质。因此，本发明提供了新的、被取代的氮杂杂环甲酰胺类化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其是激酶抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。所述化合物为式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药
2.依据权利要求1的化合物，其为式(II)或(III)的化合物，及其可药用盐、溶剂化物
3.依据权利要求2的化合物，其为式(II)的化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药
4.依据权利要求1、2或3的化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中没有更详细指明的各基团具有对依据权利要求1的式(I)化合物所示的含义，但其中 在亚式1中 X 是 C-R3，Y是 NH， R3 是 H， 在亚式2中 X 是 C-R3，Y是0， R3 是 H， 在亚式3中 X 是 C-R3，Y是 NH， R3 是 H，R1 是 L1-R4, R2，、R2” 是 H， L1是亚甲基， 在亚式4中 X是N，Y是 NH， 在亚式5中 X是N，Y是0， 在亚式6中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5 或 L1-R4, L1是键， 在亚式7中 X是N，Y是 NH，L1是亚甲基， 在亚式8中 X是N，Y是 NH，L1是亚甲基，R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基， 在亚式9中 X是N，Y是 NH，L1是亚甲基，其未被取代或被甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、叠氮基甲基或三唑基甲基所取代，R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基， 在亚式10中 X是N，Y是 NH，L1是被氨基甲基所取代的亚甲基， 在亚式11中 X是N，Y是 NH，L1是被氨基甲基所取代的亚甲基， R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基， 在亚式12中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4,L1是被氨基甲基所取代的亚甲基， R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，在亚式13中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5 或 L1-R4,L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基所取代，R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基，在亚式14中X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5 或 L1-R4, L1是亚甲基，R2是H、甲氧基、乙氧基或氨基， 在亚式15中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5 或 L1-R4, L1是亚甲基， R2是H、甲氧基或氨基， 在亚式16中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4, L1是亚甲基， R2是H、甲氧基或氨基， 在亚式17中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4, L1是亚甲基，R4是苯基，其未被取代或被Hal或CF3单取代或被Hal 二取代， R2是H、甲氧基或氨基， 在亚式18中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4, L1是亚甲基，R4是苯基，其未被取代或被Hal或CF3单取代或被Hal 二取代， R2 是 H， 在亚式19中X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, L1是亚甲基， R4是亚苯基， L2 是 NHCO 或 NHC0NH， R2是H或甲氧基， 在亚式20中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, L1是亚甲基， R4是亚苯基， L2 是 NHCO 或 NHC0NH，R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代， R2是H或甲氧基， 在亚式21中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, L1是亚甲基， R4是亚苯基， L2 是 NHCO，R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代， R2是H或甲氧基， 在亚式22中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, L1是亚甲基， R4是亚苯基， L2 是 NHCO 或 NHC0NH，R5是苯基，其未被取代或被Hal单或二取代， R2 是 H， 在中亚式23 X是N，R1 是 L1-R4-L2-R5, R4是亚苯基，R5苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基，在亚式M中 X是N，Y是 NH，L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、 甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2_( 二甲基-氨基)乙基、(乙基-氨基)甲基、2_(甲氧基)乙基、2-(烯丙基-甲基-氨基)乙基、((叔丁基-氧基-羰基)_甲基-氨基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基或2-(哌嗪-1-基)乙基所取代， 在亚式25中 X是N，Y是 NH，L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或 2-( 二甲基-氨基)乙基所取代， 在亚式沈中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, R4是亚苯基，L2 是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHC00CH2-或-NHCONH-， 在亚式27中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, R4是亚苯基，L2 是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHC00CH2-或-NHCONH-， R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代， 在亚式28中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, R4是亚苯基，L2 是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHC00CH2-或-NHCONH-，R5是苯基、吡啶基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、吡唑基或噻唑基，其均未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代， 在亚式四中 X是N，Y是 NH，L1是亚甲基，其未被取代或被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、 甲基、乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-( 二甲基-氨基)乙基、(乙基-氨基)甲基、2-(甲氧基)乙基、2_(烯丙基-甲基-氨基)乙基、((叔丁基-氧基-羰基)_甲基-氨基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基或2-(哌嗪-1-基)乙基所取代， R2是H或甲氧基， 在亚式30中 X是N，Y是 NH，L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或 2-( 二甲基-氨基)乙基所取代， R2是H或甲氧基， 在亚式31中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, R4是亚苯基，L2 是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHC00CH2-或-NHCONH-， R2是H或甲氧基， 在亚式32中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, R4是亚苯基，L2 是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHC00CH2-或-NHCONH-，R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，R2是H或甲氧基，在亚式33中X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5, R4是亚苯基，L2 是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHC00CH2-或-NHCONH-，R5是苯基、吡啶基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、吡唑基或噻唑基，其均未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代， R2是H或甲氧基， 在亚式34中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4-L2-R5,L1是亚甲基，其未被取代或被(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基、甲基或2-( 二甲基-氨基)乙基所取代， R4是亚苯基，L2 是-NHCO-、-NH-、-NHCH2-、NHC00CH2-或-NHCONH-，R5是Ar，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，R2是H或甲氧基，在亚式35中X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4, R2 是 L1-Ar, 在亚式36中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4, L1是键， 在亚式37中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4, R4是哌啶基， 在亚式38中 X是N，Y是 NH，R1 是 L1-R4, R4是哌啶基， R2 是 L1-Ar, L1是键， 在亚式39中 X 是 CH，Y是 NH，R1 是 L1-R4,L1是被氨基甲基、(甲基-氨基)甲基、(二甲基-氨基)甲基或2-氨基丙-2-基所取代的亚甲基，R4是苯基，其未被取代或如在权利要求1中对Ar所定义地那样被取代，R2是H、甲氧基、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或氰基。
5.依据权利要求4的化合物，所述化合物为亚式19、20、21、22、23、26、27、28、31、32、33或34，及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是间-亚苯基。
6.依据权利要求1的化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自 4-[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]喹唑啉-8-甲酰胺，4- [2-氨基-1- (3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)_乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-(2-氨基-1-对-甲苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺， 4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]喹唑啉-8-甲酰胺， 6-甲氧基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[2- 二甲基氨基-1- (4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- ((R) -2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[1-(3，4_ 二氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {1- [3- (3，4- 二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[1-(3_氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- [2-氨基-1- (3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- (3，4- 二甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {2- 二甲基氨基-1-[3- (4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {2- 二甲基氨基-1- [3- (2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {1- [3- (4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {1- [3- (4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-2- 二甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-(2-氨基-1-对-甲苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- (2- 二甲基氨基-1- {3- [ (2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- [ (S)-1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- ((S) -2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[1- (3,4- 二氯-苯基)-2- 二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-(2-二甲基氨基-l-{3-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶基_4'-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-(1-{3-[ (2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基} -2- 二甲基氨基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- [1- (3-苯甲酰基氨基-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {1- [3- (2，6- 二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- [1- (3-溴-苯基)-2- 二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {1- [3- (3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {2- 二甲基氨基-1- [3- (2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- (2- 二甲基氨基-1- {3- [ (2- 二甲基氨基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {1- [3- (4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- (2- 二甲基氨基-1- {3- [ (5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- [1- (3-氯-苯基)-2- 二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- (4-氯-3-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-{2_ 二甲基氨基甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[2-氨基-1- (3-氯-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，5-甲氧基-4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，4-{2-甲基氨基-l-[3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}_喹唑啉-8-甲酰胺，4-[1-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {2-氨基-1- [3- (4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-(3，4-二氯-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {1- [3- (2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-甲基氨基-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- [2- 二甲基氨基-1- (3- {[2- 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，6-甲氧基-4-((S)-2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺，4- [1- (3- {[2- (3- 二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-2- 二甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，4- (4-三氟甲基-苄基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {2- 二甲基氨基-1- [3- (3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-{(R)-I-[3- (2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-((S)-2-乙基氨基-1-苯基-乙基氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[(S)-2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[⑶-2-乙基氨基-1- (3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{3-(烯丙基-甲基-氨基)-1-[3-(4_溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-((R)-I-{3- [ (6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- (1- {3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-((R)-I-{3-[(5-异丙基-IH-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， [2-{[8-(氨基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}-2-(3-硝基苯基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，4-[3- (2,4- 二氟-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- ((S) -2- 二甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {1-[3- (3-氟-4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺， 4- {1-[3- (4-氟-3-羟基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺，4-{1-[3-(2，4_ 二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-二甲基氨基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[3- (2,4- 二氯-苯甲酰基氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，4-(1-{3-[ (6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-丙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-{2-甲基氨基-l-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}_喹唑啉-8-甲酰胺，4- ((R)-1-{3- [ (6-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {3- 二甲基氨基-1- [3- (4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {1-[3- (2,4- 二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-甲氧基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {[2- ( 二甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺， 4-[2-(1Η-叼丨哚-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {3- [ (5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺， 6-环丙基甲氧基-4- [2- 二甲基氨基-1- (3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，6-甲氧基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺，4-{(R)-l-[3-(3，4- 二甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，6-苄基氧基-4-[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{(R)-I-[3- (2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[3-({2-[(2_羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-4-羰基}-氨基)-苄基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {1- [3- (4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-3- 二甲基氨基-丙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-((R)-I-{3- [ (6-氰基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- ((R)-1-{3- [ (5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-((R)-l-{3-[(5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-((R)-I-{3- [ (2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- ((R) -1- {3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-(1-{3-[ (5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4- {1-[3- (4-溴-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺， [2- (3-苯甲酰基氨基-苯基)-2- (8-氨基甲酰基-喹唑啉-4-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯，4-[2-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-{1-[3-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3-甲氧基-丙基氨基}_喹唑啉-8-甲酰胺，4- {(R)-1-[3- (4-氯-3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[2-二甲基氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-6-乙氧基-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-((R)-l-{3-[(5，6-二甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺，4-((S)-2-乙基氨基-1-苯基-乙基氨基)_喹唑啉-8-甲酰胺，4-[(幻-1-(3_氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺，4-[⑶-1- (3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，4- [ (E) - (R)-1-(2-氨基-乙基)-2-乙烯基-戊-2，4- 二烯基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺，6-氯-4- [ (S)-1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺， 4-(⑶-2-氨基-1-苯基-乙基氨基)-喹啉-8-甲酰胺，4- ((R)-1-{3- [ (2，2- 二氟-环丙烷羰基)-氨基]-苯基}-乙基氨基)-喹唑啉-8-甲酰胺。
7.包含作为活性成分的依据权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及可药用载体的药物组合物。
8.用作药物的权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
9.用于治疗过度增殖性疾病的权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
11.权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
12.依据权利要求11的应用，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
13.用于治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向个体施用权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺疾病、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
15.药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装a)有效量的依据权利要求1至6中一项或多项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，以及b)有效量的另外的药物活性成分。
16.用于制备式⑴化合物的方法，其中X是N且Y是NH，且所有其它的取代基具有如对权利要求1中的式(I)所定义的含义，其中将式(I-III)的羧酸化合物与LA-OH反应
全文摘要
本发明提供了式(I)的新的被取代的氨基氮杂杂环甲酰胺化合物，它们的制备及其用于治疗过度增殖性疾病诸如癌症的应用。
文档编号A61P35/00GK102317269SQ201080007165
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月4日 优先权日2009年2月11日
发明者A·E·苏顿, A·古托波罗斯, B·L·霍道斯, B·R·胡克, B·希斯利, D·佩雷, F·施蒂贝尔, H·G·范迪维尔, L·刘-布亚尔斯基, R·C·琼斯, R·蓝, S·R·卡拉, T·E·理查德森, X·陈, Y·肖, 邱晖 申请人:默克专利有限公司