专利名称：制备s1p受体激动剂或拮抗剂的方法
制备S1P受体激动剂或拮抗剂的方法相关申请
本申请要求2009年2月10日申请的美国临时申请61/207，302的优先权和权益。
背景技术：
鞘氨醇-1-磷酸酯(SlP)属于鞘磷脂生物合成途径并且已知影响多个生物进程。 SlP是由鞘氨醇激酶(SKl和SI^)通过鞘氨醇的磷酸化形成的，并且它通过由鞘氨醇裂解酶分裂而形成棕榈醛和磷酸乙醇胺或者通过由磷脂磷酸酯酶的脱磷酸作用分解。SlP以高水平(约500nM)存在于血清中，并且在大多数组织中发现了它。SlP可以在多种细胞中响应于若干刺激进行合成，其包括细胞活素，生长因子和G蛋白-偶联的受体(GPCR)配体。结合SlP的GPCR(目前被称为SlP受体SHV5)，通过百日咳毒素敏感(Gi)途径以及百日咳毒素迟钝途径偶联来刺激各种过程。SlP家族的单个受体是组织和响应特异性的并且，因此作为治疗靶有吸引力。SlP激起许多来自细胞和组织的响应。特别地，SlP已经显示出在全部五个GPCR， SlP1(Edg-I)，SlP2 (Edg-5)，SlP3 (Edg-3)，SlP4(Edg_6)和 SlP5(Edg_8)处是激动剂。在 SlP 受体处SlP的作用已经关联于细胞凋亡耐受性，改变细胞形态，细胞迁移，生长，分化，细胞分裂，血管生成，少突胶质细胞分化和存活，调节轴突电位，和通过改变淋巴细胞运输来调节免疫系统。因此，SlP受体是用于治疗例如肿瘤疾病、中枢和周围神经系统疾病、自身免疫病症和移植中组织排斥的治疗靶。这些受体还与结构相关的溶血磷脂酸(LPA)的三个其它溶血磷脂受体，LPA1, LPA2，和LPA3共有50-55%氨基酸身份。GPCR是极好的药物靶，在多种疾病领域中有许多在售药物的实例。GPCR是细胞表面受体，其结合细胞的胞外表面上的激素并且将信号跨过细胞膜传导到细胞内部。通过与 G蛋白相互作用，内部信号被放大，这又与各种第二信使途径相互作用。这种转导途径表现在下游细胞响应中，其包括细胞骨架变化，细胞运动性，增殖，细胞凋亡，蛋白表达的分泌和调节，仅举几个例子。SlP受体构成良好的药物靶，因为单个受体在不同的组织中表达并且通过不同途径发信号，这使得单个受体是组织和响应特异性的。SlP受体的组织特异性是令人期望的，因为激动剂或拮抗剂对一种受体的选择性的形成将细胞响应集中到含该受体的组织，这限制了不希望的副作用。SlP受体的响应特异性也是重要的，因为这使得形成启动或抑制某些细胞响应而没有影响其它响应的激动剂或拮抗剂。例如，SlP受体的响应特异性能够允许启动血小板凝聚而没有影响细胞形态的SlP模仿。刺激个体SlP受体的生理含义基本上是未知的，这部分由于缺乏受体类型选择性配体。具有对于SIP受体的有效的激动剂或拮抗剂活性的SlP类似物的分离和表征已经被限制。例如，SlPl是广泛表达的，并且由于大血管破裂，敲出引起胚胎致死。使用来自 SlPl敲出小鼠的胸腺依赖性细胞的继承性细胞转移实验已经表明SlPl缺乏的胸腺依赖性细胞螯合到二级淋巴器管。相反地，超量表达SlPl的T细胞优先地分配到血室(blood compartment)中而非二级(secondary)淋巴器管。这些实验证明了 SlPl是在淋巴细胞寻靶和运输到二级淋巴室中所涉及的主要的鞘氨醇受体。目前，需要新的、有效的和选择性的作为SlP受体家族的单个受体的激动剂或拮抗剂的药剂，和制造其的方法，以便解决与SlP受体家族的单个受体的激动或拮抗有关的未满足的医学需求。
发明内容
本发明在某种程度上涉及制备作为SlP受体家族的单个受体中的一个或多个的激动剂或拮抗剂的化合物的方法。本发明的一个方面涉及制备式I的化合物或其盐的方法，
权利要求
1.制备式I的化合物或其盐的方法，
2.权利要求1的方法，其中金属催化剂包括钯。
3.权利要求1的方法，其中碱是双(三烷基甲硅烷基)氨基化物盐和有机溶剂是 1，4- 二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
4.权利要求1的方法，其中R1是任选被取代的烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
5.权利要求1的方法，其中R是任选被取代的芳基烷基。
6.在有机溶剂中从包括(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇和式I的化合物或其盐的混合物中提取(1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇的方法，
7.权利要求6的方法，其中R是任选被取代的芳烷基和有机溶剂是1，4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
8.制备式I的化合物的(R)-扁桃酸盐的方法，
9.权利要求8的方法，其中有机溶剂是1，4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷和R是任选被取代的芳烷基。
10.制备式IV的化合物或其盐的方法
11.权利要求10的方法，其中金属催化剂包括钯。
12.权利要求10的方法，其中有机溶剂是1，4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷和R2是烷氧基-取代的烷基。
13.制备式III的化合物或其盐的方法，
14.制备式IA的化合物或其盐的方法，
15.权利要求14的方法，其中金属催化剂包括钯。
16.权利要求14的方法，其中碱是双(三烷基甲硅烷基)氨基化物盐和溶剂是1，4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
17.权利要求14的方法，其中R1是烷基，被取代的烷基，芳基或杂芳基。
18.权利要求14的方法，其中R是任选被取代的芳烷基。
19.一种在有机溶剂中从包括((1R，3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇和式IA的化合物或其盐的混合物中提取((1R，3R)-1-氨基-3-苯基环戊基)甲醇的方法，
20.权利要求19的方法，其中R是任选被取代的芳烷基并且有机溶剂是1，4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
21.制备式IA的化合物的(R)-扁桃酸盐的方法，
22.权利要求21的方法，其中R是任选被取代的芳烷基并且有机溶剂是1，4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷。
23.制备式IVA的化合物或其盐的方法
24.权利要求23的方法，其中金属催化剂包括钯。
25.权利要求23的方法，其中有机溶剂是1，4-二氧杂环己烷或二甲氧基乙烷和R2是烷氧基-取代的烷基。
26.制备式IIIA的化合物或其盐的方法，
全文摘要
本发明中公开了制备作为S1P受体家族的单个受体中的一个或多个的激动剂或拮抗剂的化合物的方法。
文档编号A61K31/135GK102316862SQ201080007277
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月9日 优先权日2009年2月10日
发明者R. 海特 A., E. 奇穆拉 P., 于 S., 谢克哈 S., 基肖尔 V. 申请人:雅培制药有限公司