专利名称：含有dha酯的非胃肠道给药的药用组合物的制作方法
含有DHA酯的非胃肠道给药的药用组合物本发明涉及包含二十二碳六烯酸酯的，非胃肠道给药的药用组合物。Ω3脂肪酸是多元不饱和脂肪酸，其特别发现于藻类、油质鱼(鲑鱼、鲭、沙丁鱼、 金枪鱼)、油菜籽、胡桃、大豆等。通常而言，脂肪酸CH3-(CH2)n-COOH的类别是基于碳链长度 (短链为η = 2-4，中等链为η = 6-8且长链为η ^ 10)、双键数量(不饱和的、单或多元不饱和的)以及羧基中碳原子起始的双键的位置。ω参照系统表明了碳链长度、双键数量和距离所述ω碳的最近的双键的位置，根据定义，所述ω碳为链中最后的碳，距离羧基最远。Ω 3基团中主要的脂肪酸是-亚麻酸18:3(9，12，15)或丙氨酸(ALA)- 二十碳五烯酸20:5 (5，8，11，14，17)或二十碳五烯酸(EPA)-二十二碳六烯酸22:6 ，7，10，13，16，19)或二十二碳六烯酸(DHA) Ω 3脂肪酸对人体健康提供多种有益效果。专利申请WO 01/46115Α1公开了基于富含EPA和DHA鱼油的饮食有利于降低心血管疾病的突发。其中提到的EPA和DHA的非胃肠道形式，是采用本领域技术人员所熟知的方法(例如通过稀释水中非离子除垢表面活性剂，加热并且加入DHA和EPA酯)得到的球状颗粒混悬体的形式。该申请通过引证出版物第8页第2行(Billman等人，1997 Lipids 32 1161-1168)，也公开了包含豆油和三酸甘油酯的用于静脉注射给药的乳剂。1997 Lipids 32 1161-1168).但是，使用这种方法，很难得到适合使用的稳定的非胃肠道制剂，或者很难用冷冻干燥形式(其中平均粒径低于IOOnm)复溶，以加入大量的活性成分且不包含过高比例的被证实为长期毒性的表面活性剂。DHA酯中，烟酸酯或吡啶-3-基甲基-顺-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸是具有相当大治疗优势的酯。DHA烟酸酯或吡啶-3-基甲基-顺-4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸的结构通
式如下所示
权利要求
1.非胃肠道给药的药学组合物，包括使用至少两种选自a)至少一种聚氧乙烯脂肪酸酯和b)至少一种磷脂衍生物的表面活性剂的混合物而分散在水相中的二十二碳六烯酸的亚微米酯颗粒。
2.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯是烟酸酯。
3.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯是具有下列通式 A的DHA泛醇酯
4.根据权利要求3所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯是有具下列通式 B的DHA泛醇酯
5.根据权利要求1-4任一项所述的药学组合物，其特征在于聚氧乙烯脂肪酸酯是聚乙二醇-15羟基硬脂酸。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药学组合物，其特征在于磷脂衍生物选自如例如大豆或鸡蛋卵磷脂的天然卵磷脂，如例如大豆或鸡蛋磷脂的天然磷脂，或合成磷脂，或其混合物。
7.根据权利要求6所述的药学组合物，其特征在于磷脂衍生物是中性磷脂和带负电荷磷脂的混合物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药学组合物，其特征在于二十二碳六烯酸酯浓度大于或等于10mg/ml，有利地大于或等于30mg/ml。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药学组合物，其特征在于它是混合胶束或囊或胶束的和囊的结构混合物的分散体。
10.根据权利要求1-9任一项所述的药学组合物，其特征在于亚微米颗粒的平均粒径 < IOOnm,更特别地在25和70nm之间，且多分散性< 0. 5。
11.制备如权利要求1-10任一项所述的药学组合物的方法，其特征在于该方法包含下列步骤-将DHA酯，特别是如权利要求2所述的DHA烟酸酯或如权利要求3或4所述的DHA泛醇酯，磷脂衍生物和聚氧乙烯脂肪酸酯，特别是SOLUTOL HS15，分散在非胃肠道给药的水溶液中，特别是5%葡萄糖溶液，搅拌，特别是在大约700rpm下，直到得到均勻但浑浊的分散体，-均化所得分散体，例如使用转子/涡轮静子，特别是在大约13，500rpm下，随后高压勻浆机，特别是在1300-1600帕之间的压力下，-灭菌所得胶体制剂，例如穿过0. 2 μ m灭菌过滤器。
12.根据权利要求1-10任一项所述的药学组合物，其特征在于该药物组合物通过静脉、动脉、心脏、皮下、皮肤内、肌肉内、脊椎内、鞘膜内、腹膜内、眼内、心室内、心包内、硬膜内或关节内给药。
13.根据权利要求1-10或12任一项所述的药学组合物，用作药用产品。
14.根据权利要求13所述的药学组合物，其特征在于药用产品用于预防和/或治疗心血管疾病，如选自室上性和/或心室性心律失常、心动过速和/或纤维性颤动，如心房颤动； 用于预防和/或治疗由心肌细胞电传导缺陷表征的疾病；用于预防和/或治疗心血管疾病的多风险因素，例如选自高三酸甘油脂血症、高胆固醇血症、高血脂症、脂肪代谢紊乱，如血液凝血和/或血小板聚集因子II (凝血酶)的活跃过度和/或动脉高血压诱导的混合脂肪代谢紊乱，动脉和静脉血栓的形成；用于主要或次要预防和/或治疗心血管疾病，所述疾病来源于心肌梗死，特别是猝死诱导的室上性和/或心室性心律失常、心动过速、纤维性颤动和/或电传导缺陷；和/或用于梗塞后的治疗。
全文摘要
本发明涉及非胃肠道给药的药用组合物，包括使用至少两种选自a)至少一种聚氧乙烯脂肪酸酯和b)至少一种磷脂衍生物的表面活性剂的混合物而分散在水相中的二十二碳六烯酸的亚微米酯颗粒。本发明也涉及制备所述药用组合物的方法。
文档编号A61K9/127GK102470104SQ201080035192
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月11日 优先权日2009年8月11日
发明者E·勒韦尔, E·孔, M·利, P·范霍赫韦斯特 申请人:皮埃尔法布雷医药公司