专利名称：新的双环脲化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列被取代的双环脲化合物，其用于治疗哺乳动物体内的过度增殖性疾病，例如癌。本发明也包括这些化合物在治疗哺乳动物、特别是人体内的过度增殖性疾病中的应用，和含有这些化合物的药物组合物。相关技术概述蛋白激酶代表了一大类蛋白质，其在多种细胞过程的调节中发挥核心作用，因此其保持对细胞功能的控制。这些激酶的部分列表包括Akt、Axl、Aurora A.Aurora B、dyrk2、 印ha2、fgfr3, flt_3、vegfr3, igflr、IKK2、JNK3、Vegfr2, MEKl、MET、P70s6K、Plkl、RSKl、 Src, TrkA, Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c_Abl、BTK, FAK, PDGFR、TAKl、 LimK、Flt3、Fltl、PDKl、Erk和RON。对这些激酶的抑制已经成为治疗许多恶性疾病的策略。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件引起的异常的细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神经学疾病和神经变性疾病、癌、心血管疾病、变态反应和哮喘、 阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，已经大量致力于药物化学，以发现作为有效的治疗剂的蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物是极光激酶(Aurora激酶)的新的、选择性的和高效的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，极光激酶在下文中也称之为AK-(A、B和C)。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的Aurora家族在细胞分裂期间发挥重要功能。3种哺乳动物的同源物在序列上非常相近，但在其位置、功能、底物和调节性配偶体上有显著不同。Aurora A主要与有丝分裂期间的纺锤极有关，其为中心体分离和成熟所必需(Sausville EA. AK开始作为癌症药物靶点(AK dawn as cancer drug targets), Nat. Med. , (2004) 10 :234-235(2004) 纺锤体组装需要XKLP 2的靶向蛋白(TPX2)通过需要Ran-GTP的机制使Aurora A靶向于纺锤极微管(Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora A-坊锤极的守卫者(Aurora A-A guardian of poles), Nature, Q005) M2_5(K2005)。Aurora A也在减数分裂中发挥促进卵母细胞成熟、 极体挤出、纺锤体定位的功能并且在分离中期I离开。Aurora A通过磷酸化/脱磷酸化和降解进行调节。蛋白磷酸酶1负向调节Aurora并且这种相互作用由TPX2调节。Aurora B是在有丝分裂中具有多种功能的染色体乘客蛋白。内部着丝粒蛋白(INCENP)和存活素 (乘客复合体的2个其他的组分)作为激酶的靶向和调节因子(Bishop JD和Siumacher JM.Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B kinase Stimulates aurora B kinase Activity, J. Biol. Chem. (2002)277 :27577-27580。组蛋白H3的磷酸化、凝聚蛋白的靶向和正常的染色体成型需要 Aurora B。最近已经表明其对于染色体双定向、着丝点-微管相互作用和纺锤体组装检查点是必需的。Aurora B对于完成胞质分裂是必需的。肌球蛋白II调节链、波形蛋白、间线蛋白和胶质纤维酸性蛋白是其卵裂沟底物。Aurora B使MgcRacGAP磷酸化，将其转化为收 ^fif Φ W RhoA W^i^CM (Minoshima Y, Kawashima Τ, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka Μ, Narumiya S, May W Phosphorylation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell， (2003)4 :549_560) 。P余了 AuroraC似乎在减数分裂细胞中优先表达外，对Aurora C激酶的了解甚少。在细胞周期期间， Aurora激酶在其结合配偶体-底物、INCENP、存活素和TPX2的帮助下，运转至其亚细胞靶点。这提供了额外的调节水平，其对于有丝分裂事件的控制可能是必需的。在人癌中Aurora A和B激酶经常升高，这使其成为治疗干预的有吸引力的靶点。最近已经报道了 AK的小分子抑制剂，但是其对胞质分裂的作用仍未详细研究。例如，AK的高选择性和高效的小分子抑制剂VX-680阻断细胞周期进程并且诱导多种类型的人肿瘤的细胞凋亡。在各种体内异种移植模型中，该化合物导致肿瘤生长的深度抑制，在耐受良好的剂量下导致白血病、结肠和胰腺肿瘤的减退(Harrington EA, Bebbington D， Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama Τ. Graham JA, Demur C, Hercend Τ, Diu-Hercend A, Su Μ, Golec JM, Miller KM VX-680, aurora 激酶的有效的和选择性的小分子抑制剂抑制体内月中瘤生长(a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo), Nat. Med. , (2004) 10 沈2力67)。另一个新的细胞周期抑制剂JNJ-7706621表现出对若干细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和Aurora激酶的有效抑制以及选择性阻断的各种起源的肿瘤细胞的增殖，但是对体外正常人细胞生长的抑制作用减弱约10倍。在人癌细胞中，用JNJ-7706621的治疗抑制与P53、成视网膜细胞瘤或P-糖蛋白状态无关的细胞生长；激活细胞凋亡；和减少集落形成。JNJ-7706621在低浓度减缓细胞的生长，在较高浓度导致细胞毒性。在药物治疗后，人肿瘤细胞中也表现出CDKl激酶活性的抑制、改变的CDKl磷酸化状态和干扰下游底物(例如成视网膜细胞瘤)。JNJ-7706621延迟了通过Gl的进程并且使细胞周期停止在G2-M期 (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, JNJ-7706621 的体外和体内作用细胞周期蛋白依赖激酶和AK的双重抑制剂(The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621:A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and AK), Cancer Res.，(2005)65 :9038-9046)。由于AK的抑制而带来的其他的细胞作用包括核内复制和组蛋白H3磷酸化的抑制。在人肿瘤异种移植模型中，确认了若干产生显著的抗肿瘤活性的周期性给药时间表。如上所述，在某些类型的癌(包括结肠、乳腺和其他实体瘤癌)中，AK过度表达。 在某些类型的癌中，编码Aurora B和A激酶的基因有扩增的趋势，而编码Aurora C激酶的基因存在于经历重排和缺失的染色体区域。Aurora A已经与各种恶性肿瘤关联，其包括原发性结肠、结肠直肠、乳腺、胃、卵巢、前列腺和子宫颈癌、成神经细胞瘤和其他的实体瘤癌 (Warner ^A (2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589—95)。Hauf 等人(J. Cell. Biol. (2003) 161 :281-294)将吲哚啉酮(Hesperadin)确认为 Aurora B的抑制剂，其导致细胞进入具有单定向的染色体的分裂后期，该染色体具有附着于单个纺锤极的姐妹着丝点(这种情况称之为同极定向附着(syntelic attachment)) 0Ditchfield ^ 人(J. Ce 11. Biο 1. (2003) 161 :267-280) id ic 7 ZM447439 ((4-(4-(N-苯甲酰基氨基)苯胺基)_6_甲氧基-7-(3-(1-吗啉代)丙氧基)喹唑啉)，其是干预染色体排布、分离和胞质分裂的AK抑制剂。本专利申请的发明人已经发现本发明的化合物也抑制RON激酶。"Recepteur d，origine nantais” (RON)是通常主要在上皮细胞上以低水平表达的受体酪氨酸激酶(RTK) (Zhang 等人，Cancer Res. 68 (16)，2008，6680-6687)。根据同源性和功能，其与c-Met密切相关。RON和c-Met响应于其各自的配体而都被激活针对RON 的巨噬细胞刺激蛋白(MSP)和针对c-Met的肝细胞生长因子(HGF)。这两个RTK诱导由细胞增殖、迁移和侵入组成的侵入程序，它们在肿瘤发生期间的多个点上都是重要的。RON和 c-Met通过位于其COOH末端的独特的停泊位点诱发这些功能。当受体活化时，位于COOH末端的2个酪氨酸残基磷酸化并且形成针对含有SH2结构域的衔接蛋白的多功能停泊位点。 其随后诱导包括磷脂酰肌醇3-激酶和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径激活的复杂的信号级联，并且导致与RON和c-Met相关的特征性功能应答。在体外和转基因动物中已经表明了 RON和c-Met的致癌潜能。致癌基因成瘾是指肿瘤细胞存活依赖于活化的致癌基因，例如在慢性髓性白血病中的BCR-ABL。该概念表明活化的致癌基因的抑制足以获得临床响应。其已经在临床中用若干激酶抑制剂(例如伊马替尼和吉非替尼)得以证明。就激酶而言，致癌基因成瘾可以来源于能够导致基因易位、突变或扩增的组成性活性。在肿瘤细胞中c-Met和RON能够通过不依赖配体的机制而组成性激活。组成性激活的c-Met能够由基因扩增或活化突变引起。最近对携带MET基因扩增的胃癌细胞系的亚型的鉴别例证了对c-Met的“致癌基因成瘾”。这些细胞的生长和存活依赖于 c-Met并且对c-Met抑制剂敏感。与c_Met不同，尚未记载激活RON的突变或基因扩增。然而，已经鉴别了由选择性剪接或由使用甲基化依赖的启动子产生的组成性活化的RON变体 (来自RON的短片段)。与表达野生型RON的细胞相比，表达这些RON蛋白的细胞在裸小鼠中表现出更强的扩散活性、灶性形成、不依赖锚定的生长和肿瘤形成。因此，RON激酶也是用于癌症治疗的有希望的靶点。发明描述本发明的目的是提供新的蛋白激酶抑制剂，其用于治疗过度增殖性疾病，特别是与Aurora激酶和RON激酶的机能亢进有关的那些疾病，例如哺乳动物中的癌，所述抑制剂在其活性以及其溶解性、代谢清除和生物利用度特性方面其具有更好的药理学性质。因此，本发明提供新的、被取代的双环脲化合物及其可药用的盐、溶剂化物或前药，其是蛋白激酶抑制剂并且用于治疗上述的疾病。化合物由式(I)定义
H
(I)及其可药用的盐、溶剂化物或前药，其中X是键、NH、0、S、或CH2NH或CH2O，其中NH或0连接到2_氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并「2,3-dl嘧啶部分上，
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Q是5-或6-元单环、或9-或10-元二环的芳香族、碳环或具有1或2个N、0和/ 或S原子的杂环，其可以是未被取代的，或者相互独立地被Hal、LA、C(Hal) 3、OC(Hal) 3、OH、 SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N (LA)2、NO2、CN、0CN、4_ 氟苯基、氧代或 SCN 单取代或双取代，M 是键、CH2、C0、S02、C0NH、NHC0、NHC0NH、SANH、NHS02、NHSANH 或 Ol2NHCO,其中 CO 部分连接到Q上，R1 是 H、A、Ar 或 Ar-A,R2 是 H、或R1和R2连同其所连接的N和C原子可以形成具有1或2个N、0和/或S原子的 5-或6-元脂肪族杂环，其可以是未被取代的或者被Hal、A、OH、NH2或CN取代，R3 是 A 或 Q、或R3-M可以不存在，Ar是单环或双环芳香族碳环或具有1至4个N、0和/或S原子和5至10个骨架原子的杂环，其可以是未被取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2, NHA, NA2, NO2, CN、OCN、SCN、C00H、C00A, CONH2、CONHA, CONH(LAr)、CONA2、NHCOA, NHCO (LAr)、NHC0NHA、 NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 和 / 或 SO2Hal 单取代、双取代或三取代，A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的无支链的或有支链的线性或环状的烷基， 其中1个或2个Ol2基团可以被0或S原子代替和/或被NH、CO、N(LA)、SO2, C0NH、NHCO 或-CH = CH-基团代替，并且其中1-3个H原子可以被Hal代替，并且其中1个或2个CH3 基团可以被 OH、SH、NH2, NH (LA)、N (LA)2, NHC00H、NHCONH2, N3> NO2 或 CN 代替，LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的线性烷基，Hal 是 F、Cl、Br 或 I。通常，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即其是相互独立的。在上下文中，除非另有说明，基团和参数具有式(I)所示的含义。因此，本发明特别涉及式(I)的化合物，其中至少一个所述基团具有以下所述的优选的含义之一。为了避免对取代基R3-M-Q-X的链中的连接体M和X的定向产生任何怀疑，该链从左向右读作R3-M-Q-X。Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。“A”表示烷基，例如甲基，而且表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且也表示戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2- 二甲基丙基、1_乙基丙基、 己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2_三甲基丙基。“A”进一步表示如上所定义的烷基，其中1或2个CH2基团可以被0或S原子和/ 或被NH、CO、ΝΑ、C0NH、NHCO或-CH = CH-基团代替和/或此外1-3个H原子可以被F和/ 或Cl代替，例如三氟甲基、五氟乙基、1，1- 二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。在“A”的其他实例中，1或 2 个 CH3 基团被 0H、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2、N3、N02、CHal3 或CN代替，例如N，N' -二甲氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基、氰基烷基或CF3。
“A”也可以是环状的，其中环部分能够被其他非环结构取代或插入其他非环结构。环状的“A”的实例包括2-或3-呋喃基、2，3_ 二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、 四氢-2-或-3-呋喃基、1，3- 二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3- 二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5_ 二氢-1-、_2_、_3_、~4~ 或-5-吡咯基、1_、 2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、_2_、_3_、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4_ 二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4_四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、2_、3_，5-或 6-哌啶-1 或 4-基、2_、3_ 或 4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4- 二，悉烷基、1，3- 二巧恶烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1，2，3，
4-四氢-l-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3,4-四氢_1_，_2_，_3_，_4_，-
5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2!1-苯并-1，4-巧憑嗪基，进一步优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4_亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4_亚乙二氧基苯基、3，4-( 二氟亚甲二氧基)苯基、2，3- 二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3，4- 二氢-2H-1，5-苯并二氧杂革-6-或-7-基，而且优选2，3- 二氢苯并呋喃基、茚满-l-、2-、4-或5-基、1，2，3，4-四氢-萘基、四氢呋喃-2-或3-基、2-氧代-1，
2-二氢吡啶-l-、3-、4-、5-或6-基、或2，3- 二氢-2-氧代呋喃基，其中的每一个是未被取代的或可以被例如羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、 氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单取代、 双取代或三取代。“LA”表示具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的线性烷基，即甲基、乙
基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。“Ar”表示例如未被取代的苯基、萘基或联苯基，而且优选例如苯基、萘基或联苯基，其中的每一个被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基，二甲氨基、二乙氨基、苄氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、氨基羰基单取代、双取代或三取代。“Ar”还表示苯基、邻、间或对-甲苯基、邻、间或对-乙基苯基、邻、间或对-丙基苯基、邻、间或对-异丙基苯基、邻、间或对-叔丁基苯基、邻、间或对-羟基苯基、邻、间或对-硝基苯基、邻、间或对-氨基苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基、邻、间或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-乙酰胺基苯基、邻、间或对-甲氧基苯基、邻、间或对-乙氧基苯基、邻、间或对-乙氧基羰基苯基、邻、间或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻、间或对-(N， N-二甲基氨基羰基)苯基、邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基、邻、间或对_(N，N-二乙氨基) 苯基、邻、间或对-氟苯基、邻、间或对-溴苯基、邻、间或对-氯苯基、邻、间或对_(甲基磺酰氨基)苯基、邻、间或对_(甲磺酰基)苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4_或3， 5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或 3，5- 二溴苯基、2，4-或2，5- 二硝基苯基、2，5-或3，4- 二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、
3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基_5_氯-或2-氨基-6-氯苯基、 2-硝基-4-N，N- 二甲氨基-或3-硝基-4-N，N- 二甲氨基苯基、2，3- 二氨基苯基、2，3,4-,2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对碘苯基、3，6- 二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5- 二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基、甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基。“Ar”而且优选地表示2_，3_或4_苯基、2_，3_或4_苯基甲基、2_，3_或4_苯基乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1_，3_，4-或
5-吡唑基、2_，4-或5-巧悉唑基、3_，4-或5-异Wl唑基、2_，4_或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2_，3-或4-吡啶基、2_，3-或4-吡啶基甲基、2_，3-或4-电啶基乙基、2_，4_，5-或
6-嘧啶基、2_，3_，5_，或6-吡嗪-1-或4-基，而且优选1，2，3-三唑_1_、-4-或_5_基、 1，2，4-三唑-1-、-3-或 5-基、1-或 5-四唑基、1，2，3-巧恶二唑-4-或-5-基、1，2，4-
二唑-3-或-5-基、1，3，4_，悉二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4_ 噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或 4-哒嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲哚基、2_，3_，4-或5-异吲哚基、2-、6_或8-嘌呤基、1-、2_、4_或5-苯并咪唑基、1-、3_、4_、 5-,6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并巧悉唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯异巧悉唑基、
2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯异噻唑基、4_、5_、6_或7-苯并-2，1，
3-，悉二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或 8-异喹啉基，、3_，4_，5-,6-, 7-或 8-喹啉基、2_、4_、 5-、6-、7_ 或 8-喹唑啉基、喹喔啉-2-，3-,4-或 5-基、4_，5_，或 6-酞嗪基、2-、3_、5-、6_、
7-或8-2H-苯并-1，4-巧悉嗪基，进一步优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-2-，4-或5-基、噻吩_2_或3_基、1，4_苯并二。1烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑_5_基、呋喃-2-或 3-基、2，3- 二氢-苯并呋喃-2-，3_，4-或5-基，其中每一个是未被取代的或可以被例如F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单取代、双取代或三取代。除非另有说明，否则术语“被取代”优选涉及被上述的取代基取代，其中可能是多种不同程度的取代。这些化合物的全部生理上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其全部比例的混合物)也属于本发明。式(I)的化合物可以具有1个或多个手性中心。因此，其可以是各种对映体形式并且其可以是外消旋的或旋光活性的形式。因此，本发明也涉及这些化合物的旋光活性的形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体和水合物及溶剂化物。由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，所以可能需要使用对映体。在这些情况中，通过本领域的技术人员已知的或者甚至合成中所使用的化学或物理方法能够将最终产物或甚至中间产物分离成对映体化合物。对于外消旋的胺而言，通过用光学活性拆分剂的反应由混合物形成非对映体。合适的拆分剂的实例是光学活性的酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸的R和S型。在光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的帮助下的色谱对映体拆分也是有利的。适用于此目的的洗脱剂是含水的或含醇的溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82 15 3。拆分含有酯基(例如乙酰基酯)的外消旋体的简洁的方法是使用酶，特别是酯酶。式(I)的化合物的优选的组是式(II)，
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其符合式(II)
3.根据权利要求1的化合物，其符合式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)
4.根据权利要求3的化合物，其中没有更详细地指明的基团具有根据权利要求1的式 (I)所表示的含义，但是其中在亚式A中 X 是 NH，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式B中 X是0，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式C中 X 是 NH， M 是 C0NH，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式D中 X是0， M 是 C0NH，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式E中 R4是H或F，R5，、R5” 各自相互独立地是 H、F、Br、CN、CH3> OCH3 或 CF3, 并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式F中 M 是 NHC0NH，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式G中 R1 是 H，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式H中 M 是 C0NH，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式J中 R1 是 H， M 是 C0NH，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，在亚式K中R1 是 A、Ar 或 Ar-A，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式L中 R1 是 A、Ar 或 Ar-A， M 是 C0NH，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式M中 R4是H或F，R5，、R5”各自相互独立地是H、F或CF3,并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义，在亚式N中R4是H或F，R5”是4-氟，R5”是2-(三氟甲基)，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式0中R3是H、甲基、乙基、3-羟基丙基或2,2,2-三氟乙基， 并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式P中 R3是H、甲基或乙基，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 在亚式Q中 R1是乙基，并且其余的基团具有以上对式(I)所表示的含义， 及其可药用的盐、溶剂化物或前药。
5.根据权利要求1的化合物、及其可药用的盐、溶剂化物或前药，其符合式(I)，其中在亚式(Ia)中X是键，在亚式(Ib)中X是键，和Q是噻吩基，在亚式(Ic)中X是键，和Q是噻吩基，和M是CH2NHCO,其中CO部分与Q相连， 并且其余的取代基具有根据权利要求1的式(I)所表示的含义。
6.根据权利要求1的化合物，其中化合物选自N44-(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺， 4-氟-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N44-(3-环丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d] 嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，4-氟-N44-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，3-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，4-氟-N-(2-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(4-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N- (4- (2-氧代-3- (3- (2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2， 3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-(4-(3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(4-(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，N- (3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基氨基)-3-氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4_四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，4-氟4-0-(2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，\2，3-二氟-N-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)苯甲酰胺，.4-氟-N-(3-氟-4-(2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，.2-氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基氨基)苯基)苯甲酰胺，N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基)氧基]苯基} "I" (4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺，.2，5-二氯-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基] 苯基}_烟酰胺，.3-溴-N-{3-氟-4-[氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}_苯甲酰胺，N-(3-氯苯基)-N' - {3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}脲，{3-氟-4-[(6-氧代-3，4，7，1让-四氢-2!1，6!1-吡啶并[2'，3' :4，5]嘧啶并[6， Ι-b] [ 1，3]气i嗪-11-基)氧基]苯基} -1- (4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺，N-{4-[(3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]-3-氟苯基} "I" (4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺，N-(3-氟-4-{[2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4_四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-5-基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，.2-氟-N-{3-氟-4-[氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，.3-氰基-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氧基] 苯基}苯甲酰胺，N-{3-氟-4-K2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}-3_甲氧基苯甲酰胺，N- {3-氟-4-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基)氧基]苯基} -3-甲基苯甲酰胺，.3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}苯甲酰胺，.4-溴-N-{3-氟-4-[氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氧基]苯基}苯甲酰胺，.2-环丙基-N-{4-[氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶_5_基)氨基]苯基} 乙酰胺，.4-氟-N-(3-氟-4-{[3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基]氨基}苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，.4-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_5_基)氨基]苯基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，.3-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氨基]苯基}苯甲酰胺，2-氟-N-{3-氟-4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3_d]嘧啶_5_基)氨基]苯基}苯甲酰胺，N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-5-基)氨基]苯基}脲，1-[3-氟-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3_d]嘧啶-5-基氧基)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲，及其可药用的盐、溶剂化物或前药。
7.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，和可药用的载体。
8.根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其用作药物。
9.根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其用于治疗过度增殖性疾病。
10.权利要求9的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药，其中疾病选自癌、炎症、 胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
11.根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药在制备治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中疾病选自癌、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、 湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
13.治疗过度增殖性疾病的方法，其包含向个体给予根据权利要求1-6任意一项的化合物、或其可药用的盐、溶剂化物或前药。
14.根据权利要求13的方法，其中疾病选自癌、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、皮肤的良性增生、再狭窄、前列腺、与血管发生或血管生成相关的疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、 湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
15.套盒(药盒)，其由以下的独立包装组成a)有效量的根据权利要求1-6中一项或多项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药，和b)有效量的其它药物活性成分。
全文摘要
本发明提供新的根据式(I)的被取代的氮杂杂环化合物、其制备和其治疗过度增殖性疾病、例如癌的用途。
文档编号A61K31/519GK102573994SQ201080034738
公开日2012年7月11日 申请日期2010年7月28日 优先权日2009年8月6日
发明者A·E·苏顿, A·古托波罗斯, B·L·霍道斯, B·R·胡克, R·C·琼斯, R·蓝, S·R·卡拉, X·陈 申请人:默克专利有限公司