专利名称：组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
技术领域：
本文提供了可用作组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂的化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法。
I I.
背景技术：
生产组胺的细胞位于结节乳头体核(TMN)，其遍布脑和脊髓中以形成组胺神经递质系统。至今已经鉴定了四种组胺受体，即组胺H1、H2、H3和H4受体。人H3受体已在1999被克隆。参见 Lovenberg 等人，Mol. Phamacol. 55 (6) :1101-07 (1999)
组胺H3受体(此处也称为H3受体或H3)在整个CNS的神经元上表达，特别是在前脑中表达。H3受体主要定位于神经元的突触前位点，并作为调节神经释放的自身受体。H3受体是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要通过Gi/o途径进行信号转导。对组胺能神经元上的突触前H3受体的激活可导致组胺释放的下降；而采用拮抗剂或反相激动剂抑制H3受体则导致突触中组胺的增加。因此H3受体配体能够调节脑中的组胺能神经元传递激动剂可使之降低，而拮抗剂或反相激动剂则可使之增加。来自脑部的H3受体在激动剂的缺失下具有明显的组成型活性。相应地，反相激动剂会降低受体活性，增加组胺释放，并激活组胺能神经兀。例如，参见 Goodman&Gilman' s Pharmacological Basis of Therapeutics,629 (11th ed. 2006)。H3受体还发现于其它生成神经元的神经递质的末梢，它们在此用作突触前异身受体以调节其它神经递质的释放。已显示H3受体拮抗剂可增加胞外液体中的乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺。H3受体调节各种神经递质释放的能力提示H3拮抗剂和反相激动剂具有广泛的治疗适应症。跨越血脑屏障的H3受体拮抗剂或反相激动剂在组胺能神经元的激活中具有关键作用。例如，在动物实验中，H3拮抗剂或反相激动剂诱导了显著的激醒和觉醒，提高了注意力和学习力，并在动物的惊厥模型中显示了有益效果。因此，这些化合物可用于治疗认知缺损、病理性白天嗜睡和癫痫等病症，且没有镇静副作用。这些化合物提高觉醒的能力可带来改善的睡眠模式，因此H3拮抗剂或反相激动剂还可用于治疗睡眠障碍，例如失眠。采用H3拮抗剂和反相激动剂进行的临床前研究显示该类配体能为各种病症带来新颖的治疗方法，该病症包括但不限于，认知缺损(例如与Alzheimer病和Parkinson病相关的认知缺损)、精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在临床前和临床研究中都曾显示这些配体具有促进醒觉的作用，并可被用于与白天睡眠过多有关的病症。H3配体的其他用途包括，但不限于，焦虑和抑郁等情绪症、痉挛、眩晕、运动障碍以及胃肠道(GI)运动失调。此外，据报道H3受体与其它各种神经障碍相关。因此，对于能够作为治疗各种病症(例如神经障碍)的治疗剂的有效H3反相激动剂和拮抗剂存在着巨大需求。III.发明综述本文提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其立体异构体
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求I的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(II)
3.权利要求I的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(Va)或(Vb)
4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIa)或(VIb)
5.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(Vila)或(VIIb)
6.权利要求2或5的化合物，其中R4和R7是氢；且R5和R6各自独立地是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个Rici取代的(C1-C6)烧基、任选地被一个或多个Rici取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个Rki取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个Rki取代的(6至10元)、任选地被一个或多个R10取代的(5至10元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2' -C(O)R10、-NR10C (0) R10 或-C (0) N (R10) 2。
7.权利要求6的化合物，其中R5和R6之一是氢，另一个是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个Rltl取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个Rltl取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个Rki取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个Rki取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个Rici取代的(5至10元)杂芳基、-ORic^-N(Rici)P-C(O) R1CI、-NRiciC(O)R1。或-C (O)N (R10)2。
8.权利要求7的化合物，其中R5是氢，而R6是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2Rw。
9.权利要求7的化合物，其中R6是氢，而R5是嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2Rw。
10.权利要求5、7或8的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIIIa)或(VIIIb)
11.权利要求10的化合物，其中q是1，且m是I。
12.权利要求11的化合物，其选自以下组合
13.权利要求10的化合物，其中q是2，且m是I。
14.权利要求13的化合物，其选自以下组合
15.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIIIa)
16.权利要求15的化合物，其中q是1，且m是2。
17.权利要求16的化合物，其选自以下组合
18.权利要求15的化合物，其中q是2，且m是2。
19.权利要求18的化合物，其选自以下组合
20.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(VIIIb)
21.权利要求20的化合物，其中q是1，且m是2。
22.权利要求21的化合物，其选自以下组合
23.权利要求20的化合物，其中q是2，且m是2。
24.权利要求23的化合物，其选自以下组合
25.式(IVa)的化合物
26.权利要求25的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(IVb)
27.权利要求26的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(IVc)
28.权利要求27的化合物，其中R3是任选地被一个或多个Rltl取代的(C3-C7)环烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R3是任选地被一个或多个Rki取代的环丁基。
30.权利要求27的化合物，其中R4、R5和R7是氢。
31.权利要求30的化合物，其中R6是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个Rki取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个Rltl取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个Rltl取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个Rki取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个 Riq 取代的(5 至 10 元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2' -C(O) R10, -NRiciC (0) Rici 或-C (0)N(R10)20
32.权利要求31的化合物，其中R6是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2Rw。
33.权利要求32的化合物，其选自以下组合
34.权利要求27的化合物，其中R4、R6和R7是氢。
35.权利要求34的化合物，其中R5是氢、卤素、氰基、任选地被一个或多个Rki取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个Rltl取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个Rltl取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个Rki取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个 Riq 取代的(5 至 10 元)杂芳基、-OR10、-N(R10)2' -C(O) R10, -NRiciC (0) Rici 或-C (0)N(R10)20
36.权利要求35的化合物，其中R5是氢、卤素、任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2R'
37.权利要求36的化合物，其选自以下组合
38.式(III)的化合物
39.权利要求38的化合物，其中R3是任选地被一个或多个Rltl取代的(C3-C7)环烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R3是任选地被一个或多个Rki取代的环丁基。
41.权利要求40的化合物，其中R3是环丁基。
42.权利要求38的化合物，其中R4、R5和R7是氢。
43.权利要求42的化合物，其中R6是任选地被一个或多个Rltl取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个Rw取代的(C3-C7)环烷基、任选地被一个或多个Rw取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个Rki取代的出至10元)芳基、任选地被一个或多个Rki取代的(5 至 10 元)杂芳基、-OR1。、-N(Rici)^-NRltlC (O)Rltl 或-C (O)N(Rltl)2 ;前提是⑴ R6 不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
44.权利要求43的化合物，其中R6是任选地取代的9-元杂芳基、任选地取代的苯基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的咪唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的咪唑并吡啶基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的哌嗪基或-CH2Rw ；前提是(i) R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
45.权利要求43的化合物，其中R6是任选地被一个或多个Rltl取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个Rki取代的苯基、任选地被一个或多个Rki取代的(3至10元)杂环基、任选地被一个或多个Rici取代的(5至10元)杂芳基；前提是(i) R6不是被氧、羟基或卤素取代的6-元杂芳基；且(ii)R6不是被酰胺基或磺酰基取代的苯基。
46.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个Rltl取代的(C1-C4)烷基。
47.权利要求46的化合物，其中Rki是(3至10元)杂环基。
48.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个卤素、氰基或烷基取代的苯基。
49.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个Rw取代的5-元杂芳基。
50.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个Rw取代的9-元杂芳基。
51.权利要求50的化合物，其中R6是未取代的9-元杂芳基。
52.权利要求45的化合物，其中R6是任选地被一个或多个Rki取代的6-元杂芳基，其中Rltl不是氧、羟基或卤素。
53.权利要求52的化合物，其中R6是未取代的6-元杂芳基。
54.权利要求45的化合物，其选自以下组合
55.包含了权利要求1-54任意一项所述的化合物的药物组合物。
56.权利要求55的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外活性剂。
57.降低组胺受体活性的方法，所述方法包括将所述组胺受体与权利要求1-54任意一项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体相接触。
58.权利要求57的方法，其中所述组胺受体是H3受体。
59.治疗、预防或控制与组胺H3受体相关的病症的方法，该方法包括向对象施用治疗或预防有效量的权利要求1-54任意一项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。
60.权利要求59的方法，其中所述对象是人。
61.权利要求59的方法，其中所述病症是神经障碍、神经退化病、精神分裂症、Alzheimer病、Parkinson病、情感障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、精神病、惊厥、痉挛、眩晕、癫痫、嗜眠发作、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、精神病、心境障碍、抑郁、焦虑、白天睡眠过多、嗜眠发作、多发性硬化、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、物质滥用、认知缺损、学习障碍、记忆损伤、注意力缺损、警醒症或响应速度、代谢紊乱、糖尿病、肥胖、与饱食相关的病症、胃活动紊乱、肠道系统乱、胰腺外分泌系统紊乱、酸分泌、消化障碍、肠道运动紊乱；运动障碍、下肢不宁综合症(RLS)或Huntington病。
全文摘要
本文提供了螺环化合物及其合成方法和使用方法。本文提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，包括，例如神经障碍和代谢紊乱。本文提供的化合物抑制组胺H3受体的活性并调节各种神经递质(例如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺(例如在突触))的释放。本文还提供了包含该化合物的药物组合物及其使用方法。
文档编号A61P3/00GK102803268SQ201080035188
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月9日 优先权日2009年6月10日
发明者米兰·奇蒂尔, S·R·恩格尔, Q·K·方 申请人:桑诺维恩药品公司