治疗性化合物的甲苯磺酸盐及其药物组合物的制作方法

专利名称：：治疗性化合物的甲苯磺酸盐及其药物组合物的制作方法治疗性化合物的甲苯磺酸盐及其药物组合物
技术领域：
：本发明涉及一种如本文中所述的式l化合物的甲苯磺酸盐、一种包含此盐的药物组合物及可通过使用该甲苯磺酸盐拮抗组胺-3(H》受体治疗障碍或病症的治疗方法。
背景技术：
：组胺为通常由组胺拮抗剂或"抗组胺"治疗的过敏性反应(例如过敏、花粉症及哮喘)中的熟知介质。也已确定组胺受体以至少两种不同类型(称作比及H2受体)存在。据信第三组胺受体(H3受体)在中枢神经系统的神经传递中起作用，其中认为该H3受体在突触前位于组胺能神经末梢上排列(Nature,302,S32-S37(1983))。&受体的存在已由选择性113受体激动剂及拮抗剂的发展得以证实(Nature,327，117-123(1987))且随后已展示调节神经递质在中枢神经系统与周围器官(尤其肺、心血管系统及胃肠道)中的释放。可由组胺-3受体配体来治疗多种疾病或病症，其中该H3配体可为拮抗剂、激动剂或部分激动剂，参见(Imamura等人，Circ.Res.，(1996)21,475-481);(I誦ura等人，Circ.Res，，(1996)H，863-869);(Lin等人，BrainRes.(1990)HI,325-330);(Monti等人，Neuropsychopharmacology(1996)U，3135);(Sakai等人，LifeSci.(1991)化2397-2404);(Mazurkiewicz-Kwilecki和Nso廳h，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)红75-78);(Panula，P.等人，Neuroscience(1998)H，465-481);(Wada等人，TrendsinNeuroscience(1991)U,415);(Monti等人，Eur.J.Pharmacol.(1991)1M，283);(Haas等人，Behav.BrainRes.(1995)M，41-44);(DeAlmeida和Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)283，193-198);(Kamei等人，Psychopharmacology(1990)巡，312-318);(Kamei和Sakata，Japan.J.Pharmacol.(1991)H，437-482);(Schwartz等人，Psychopharmacology;TheFourthGenerationofProgress,Bloom和Kupfer(编)，RavenPress,NewYork,(1995)397);(Shaywitz等人，Psychopharmacology(1984)g73-77);(D画ry和Blozovski，Exp.BrainRes.(1987)仏61-69);(Tedford等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)1^1，598-604);(Tedford等人，Soc.Neurosci.Abstr.(1996)H，22);(Yokoyama等人，Eur.J.Pharmacol.(1993)里，129);(Yokoyaraa和1i画a，CNSDrugs(1996)5，321);(Onodera等人，Prog.Neurobiol.(1994)化685);(Leurs和Timme纖n，Prog.DrugRes.(1992)1^,127);(TheHistamineH3Receptor,Leurs和Timmerman(编)，ElsevierScience,Amsterdam(1998);(Leurs等人，TrendsinPharm.Sci.(1998)旦，177-183);(Phillips等人,AnnualReportsinMedicinalChemistry(1998)11,31-40);(Matsubara等人，Eur.J.Pharmacol.(1992)224，145);(Rouleau等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997)281，1085);(A.Szelag，"RoleofhistamineH3-receptorsintheproliferationofneoplasticcellsinvitro",Med.Sci.Monit.，4(5):747-755，(1998));(C.Fitzsimons,H.Duran，F.Labombarda，B.Molinari和E.Rivera,"histamineReceptorssignallinginepidermaltumorcelllineswithH-rasgenealterations",InflammationRes.，H(增刊l):S50-S51,(1998));(R.Leurs，R.C.Vollinga和H.Timmerman，"ThemedicinalchemistryandtherapeuticpotentialsofligandofthehistamineH3receptor",ProgressinDrugResearch45:170，(1995));(R.Levi和N.C.E.Smith,"HistamineH3-receptors:Anewfrontierinmyocardialischemia",J.Pharm.Exp.Ther.，292:825—830，(2000));(Hatta，E.,KYasuda和R，Levi,"ActivationofhistamineH3receptorsinhibitscarrier—mediatednorepinephrinereleaseinahumanmodelofprotractedmyocardialischemia1',J.Pharm.Exp.Ther.,283:494-500，(1997));(H.Yokoyama和K.li誦a，"HistamineandSeizures:Implicationsforthetreatmentofepilepsy",CNSDrugs,1(5);321-330，(1995));(K.Hurukami，H.Yokoyama，K.0nodera，K.linuma和T.Watanabe，AQ-O145，"AnewlydevelopedhistamineH3antagonist,decreasedseizuresusceptibilityofelectricallyinducedconvulsionsinmice",Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，U(C):70-73，(1995));(DelaunoisA.，GustinP.，GarbargM.和AnsayM.，"Modulationofacetylcholine,capsaicinandsubstancePeffectsbyhistamineH3receptorsinisolatedperfusedrabbitlungs",EuropeanJournalofPharmacology277(2-3):243-50，(1995));及(Dimitriadou等人，"FunctionalrelationshipbetweenmastcellsandC-sensitivenervefibresevidencedbyhistamineH3-receptormodulationinratlungandspleen",ClinicalScience87(2):151-63，(1994))。这些疾病或病症包括心血管障碍，诸如急性心肌梗塞；记忆过程、痴呆症及认知障碍，诸如阿尔茨海默氏病及注意力缺陷多动症；神经学障碍，诸如帕金森氏病、精神分裂症、抑郁症、癫痫症及癫痫发作或惊厥；癌症，诸如皮肤癌、甲状腺髓样癌及黑色素瘤；呼吸道障碍，诸如哮喘；睡眠障碍，诸如发作性睡病；前庭功能障碍，诸如梅尼尔埃氏病；胃肠道障碍、炎症、偏头痛、牽动症、肥胖症、疼痛及感染性休克。&受体拮抗剂先前也已描述于(例如)WO03/050099、W002/0769252、WO02/12224及美国专利/^开案No.2005/0171181AlNo.中。组胺H3受体(H3R)调节组胺及其它神经递质(包括血清素及乙酰胆碱)的释放。H3R具有相对神经元的特异性且抑制某些单胺(诸如组胺)的释放。对H3R受体的选择性拮抗作用提高脑组胺含量且抑制诸如食物消耗的活性，同时使非特异性周围影响最小化。受体的拮抗剂增加脑组胺及其它单胺的合成及释放。通过该机制，它们诱导延长的觉醒状6态、改善的认知功能、食物摄入减少及前庭反射的正常化。因此，尽管决不受限于所述解释，但该受体为以下疾病中的新颖治疗剂的重要靶标阿尔茨海默氏病、情绪及注意力调节(包括注意力缺陷多动症(ADHD))、认知功能缺乏、肥胖症、头晕、精神分裂症、癫痫症、睡眠障碍、发作性睡病及晕动症及各种形式的焦虑症。例如，如W096/38142中所述，迄今为止大多数组胺113受体拮抗剂与组胺的相似之处在于其均具有可被取代的咪唑环。非咪唑神经活性化合物(诸如I3组胺)(Arrang，Eur.J.Pharm.1985，111:72-84)显示一些组胺H3受体活性，但具有不佳的效能。EP978512及EP0982300A2揭示作为组胺H3受体拮抗剂的非咪唑烷基胺。W002/12224(0rthoMcNeilPharmaceuticals)4葛述作为纟且胺H3受体酉己体的3^口米峻欢环衫f生物。其它受体拮抗剂已描述于W002/32893及WO02/06233中。在2006年10月13日提交的U.S.Ser.No.11/549175中提及作为组胺-3受体拮抗剂的化合物，其包括反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]环丁烷甲酰胺及其盐酸盐及其它相关化合物。前述申请案(与本申请案归属一样且是以引用的方式全部并入本文中)从种属上叙述本文中所提及化合物的医药学上可接受的酸加成盐。
发明内容本发明涉及式l化合物的曱苯磺酸盐其溶剂合物(例如，水合物)、其多晶型物及其药物组合物。式l化合物在本文中可称作反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]环丁烷甲酰胺，其也可称作(反式)-3-氟-3-[3-氟-卄(吡咯烷-l-基甲基)苯基]环丁烷曱酸乙基酰胺。式1化合物为组胺-3(H3)受体的拮抗剂且可用于治疗中枢神经系统的多种障碍、疾病及病症。此化合物尤其可用于治疗选自以下各障碍或病症抑郁症、情感障碍、精神分裂症、焦虑症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺乏障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、精神障碍、睡眠障碍、肥胖症、头晕、癫痫症、晕动症、呼吸道疾病、过敏、过敏诱导的气道反应(allergy-inducedairwayresponse)、过敏性鼻炎、鼻充血、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道的蠕动过度或过低及酸分泌。本发明涉及反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]环丁烷甲酰胺的甲苯磺酸盐。在一个实施方案中，本发明的甲苯磺酸盐是无水的或几乎无水的，且可为多晶型物。本发明的甲苯磺酸盐呈现包括固态稳定性及与某些药物产品制剂赋形剂的相容性的性质，这些性质使其优于反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]-环丁烷甲酰胺的先前已知的盐。本发明化合物(即式1)可以在完全无定形至完全结晶范围内呈固态连续体形式存在。术语"无定形"是指其中物质在分子水平上缺乏长程有序性且视温度而定可呈现固体或液体的物理特性的一种状态。通常，这些物质不产生特征性的X射线衍射图谱，且虽然呈现固体特性，但更正式应称为液体。加热后，固体特性转变为液体特性，其特征为状态变化(通常为二级状态变化("玻璃转化"))。术语，，结晶"是指其中X射线衍射图谱的一种固相。这些物质经充分加热后也将呈现液体特性，但固体转变为液体的特征在于相变(通常为一级相变("熔点"))。在。术语"溶剂合物"在本文中是用于描述包含本发明化合物与一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，使用术语"水合物"。目前公认的有机水合物分类系统为一种限定隔离点、通道或金属离子配位水合物的系统，参见LR.Morris的PolymorphisminPharmaceuticalSolids(H.G.Brittain编，MarcelDekker，1995)。隔离点水合物为通过插入有机分子而使水分子彼此不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子处于晶格通道中，在这些晶格通道中它们与其它水分子紧邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键结。若溶剂或水紧密结合，则该复合物将具有与湿度无关的明确化学计量。然而，若溶剂或水微弱结合(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)，则水/溶剂含量将视湿度及干燥条件而定。在这些情况下，将以非化学计量为标准计量。多组分复合物(除盐及溶剂合物的外)也包括于本发明的范畴内，其中药物及至少一种其它组分是以化学计量或非化学计算量存在。此类型复合物包括包合物(药物-主体包合复合物)及共晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但也可为中性分子与盐的复合物。可通过熔融结晶、自溶剂再结晶或将组分在一起物理研磨来制备共晶体，参见O.Almarsson及M.J.Zaworotko的Chem.Commun.，U，1889-1896(2004)。关于多组分复合物的一般概述，参见Haleblian的JPharm.Sci.，M(8)，1269-1288(1975年8月)。本发明化合物(即式l)在经历适合条件处理时也可以介晶态(介晶相或液晶)存在。介晶态为介于真正结晶状态与真正液体状态(熔体或溶液)之间的中间态。由于温度变化而出现的介晶现象被描述为"热致性"，且由于添加第二组分(诸如水或另一溶剂)而产生的介晶现象被描述为"向液性(lytropic)"。具有形成向液性介晶相趋势的化合物被描述为"两亲性"且由具有离子(诸如-C00—Na+、-C00—K+或-S0rNa+)极性头基团或非离子(诸如-N—N+(CH3)3)极性头基团的分子组成。关于更多信息，参见N.H.Hartshorne及A.Stuart的CrystalsandthePolarizingMicroscope,第4版(EdwardArnold,1970)。下文中所有提及式l化合物皆包括提及其盐、溶剂合物、多组分复合物及液晶，以及其盐的溶剂合物、多組分复合物及液晶。本发明的甲苯磺酸盐由如表I及图1中所呈现且如本文中所述的如由铜辐射所量测的以2e表示的主要x射线衍射图谱峰(在所示误差范围内)进一步表征。使用动力学蒸气吸附技术来评估吸湿性，其中使精确称重的才羊品经受逐渐改变的水蒸气压力，同时记录重量变化。在25。C下等温进行实验。本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含式l化合物的甲苯磺酸盐及药学上可接受的载体或赋形剂，该药物组合物尤其适用于治疗抑郁症、情感障碍、精神分裂症、焦虑症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺乏障碍(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)、并奇神障碍、睡眠障碍、肥胖症、头晕、癫痫症、晕动症、呼吸道疾病、过敏、过敏诱导的气道反应、过敏性鼻炎、鼻充血、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道的蠕动过度或过低及酸分泌。本发明进一步涉及一种治疗以下障碍的方法抑郁症、情感障碍、精神分裂症、焦虑症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺乏障碍(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)、精神障碍、睡眠障碍、肥胖症、头晕、癫痫症、晕动症、呼吸道疾病、过敏、过敏诱导的气道反应、过敏性鼻炎、鼻充血、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道的蠕动过度或过低及酸分泌，其包含向需要此治疗的哺乳动物施用式l化合物的盐。本发明还涉及一种制备式l化合物的甲苯磺酸盐的方法，其包含以下步骤(i)使溶解于适合溶剂中的式l化合物与对甲苯磺酸(通常称作对甲基苯磺酸)接触；及(ii)收集所形成的晶体。本发明还涉及根据本发明的方法制备的反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]环丁烷甲酰胺(1)的曱苯磺酸盐。图式简单说明图l为反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)笨基]环丁烷甲酰胺的曱苯磺酸盐的所观测的X射线粉末衍射图镨(y轴为每秒线性计数；X，以26度计)，其中操作条件为2Th/Th锁定，开始于3.000度，结束于40.OOO度，步长为O.040度。步时为ls,在室温(25。C)下。图2提供1.5220mg反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]环丁烷曱酰胺的甲苯磺酸盐样品的差示扫描热量测定迹哉[以热流量(W/g)对温度绘图，放热向上]，其以5.00。C/min的速率自30t:至30(TC进行，其中存在两个主要事件，第一个在161.27。C下，100.4J/g。热流量的导数展示为下部迹线。图3提供反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]环丁烷甲酰胺的甲苯磺酸盐的水分吸附等温线，其中使用动力学流经方法绘制重量百分比变化随相对湿度的变化的函数，吸附为(令)曲线且解吸附为(B)曲线(8.1rag样品，2rC)。发明详述式1化合物为组胺-3(H3)受体的拮抗剂，且可用于治疗多种CNS疾病、障碍及病症。可根据2006年10月13日提交的U.S.Ser.No.11/549175中提出的方法来制备该化合物的游离碱及其盐酸盐(也参见"Histamine-3ReceptorAntagonists",WO2007/049123,其全部揭示内容是如完全列出一样以引用的方式并入本文中)。可在多种不同条件下制备甲苯磺酸盐。在本发明的一个实施方案中，使式l化合物的游离碱优选溶解于适合溶剂中，直至完全溶解，随后将对甲苯磺酸添加至由此制备的溶液中以产生本发明的甲苯磺酸加成盐。适合溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、二异丙醚及甲基叔丁基醚；优选为乙酸乙酯或甲醇。在该方法的另一个实施方案中，完成式l化合物与对曱苯磺酸的溶液或对甲苯磺酸的固体在溶液相中的接触。接触步骤优选是在介于1小时与24小时之间、更优选介于10小时与20小时之间的时期内进行，且包含搅拌或混合所得混合物。该方法的一个优选实施方案为其中该方法的步骤(i)在介于周围温度与溶剂的ii回流温度之间；更优选介于周围温度与约8(TC之间的温度下进^f亍；该方法最优选在介于25。C与60。C之间的温度下进行。优选适合溶剂为乙酸乙酯或甲醇。优选地，在对甲苯磺酸添加完成后使反应混合物冷却至周围温度且允许在反应时期的剩余时间内搅拌。在一个优选实施方案中，请参见实施例l的方案。式1化合物的甲苯磺酸盐仅具有轻微吸湿性且具有高水溶性。这些特性及其对药物制剂中所用的常见赋形剂的相对惰性使其非常适于药物制剂用途。物理表征l(a).结晶度于硅油中制备样品且将其在正交偏振光下观测。该样品为结晶的且含有具有一些聚集体的高度双折射不规则棱柱形粒子。在样品中未，见测到无定形的物质。l(b).粉末X射线衍射图镨使用装备有铜辐射源、固定狭缝(发散l.Omm、防散射1.Q謹及接收0.6mm)及Solex固态检测器的BrukerD500(H汙射4义(Madison,Wisconsin)来收集本发明的甲苯磺酸盐的粉末x射线衍射图镨。使用0.040度的步长及1秒的步时在铜波长Koc产l.54056且Koc2=1.54439(相对强度O.5)下自3.0度至40.0度(20)自平板样品固持器以20(20)0测角仪配置来收集数据。X射线管电压及安培数(amperage)分别i殳定为40kV及30mA。收集数据且使用BrukerDIFFRACPlus软件进行分析。通过将其置于石英固持器中来制备样品。(应注意BrukerD5000衍射仪在操作上类似于SiemansD5000型)。结果概述于表l中，其提供所有反射(线)的26值及相对强度，使用O.30的反射宽度及4.O的临界值，这些反射(线)具有大于或等于7%的相对强度。表i.甲苯磺酸盐的粉末x射线衍射反射<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>该相对强度可^L粒度及形状而改变。本发明包括式l化合物的甲苯磺酸盐，其中如由铜(Ka产l.54056，Koc产l.54439)辐射所量测的以2e表示的主要X射线衍射图语峰包括表I中的峰与图l中所示峰的任何组合。举例而言，本发明包括式l化合物的甲苯磺酸盐，其中以29(±0.2)表示的主要X射线衍射图镨峰包括(例如)8.959;13.816;15.515;17.991;18.523;19.406;19.741;20.250;21.054;21.995;22.590;24.409;25.327;26.328;及28.050或其任何子集或其个别峰(例如一起或单个的8.959;13.816;15.515;及17.991)。所测试物质经测定为完全结晶。2.热分析差示扫描热量测定鉴别出单一吸热事件，其中开始温度为约161°C(AH=100.4J/g)，接着为开始于约175。C的放热事件(参见图2)。这与在高温载台熔解显微镜下观测到的物质的熔融及分解一致。高温载台熔解显微镜是在不含有硅油的情况下进行操作，且^f吏用Linkam可变温栽台(LinkamVariableTemperatureStage)在力口热至225。C的情况下在正交偏振光下观测粒子。棱柱粒子的熔融发生在约165。C下，且到168。C时熔融完成。随着载玻片冷却至室温，未检测到其它事件且未观测到结晶。3.吸湿性在初始干燥周期(25。C，1。/。RH)中，观测到小于O.1%重量损失，其与无水非吸湿性形式一致。当样品在25'C下暴露于5X至90。/fl的相对湿度时，由DVS分析检测到约O.06%重量增加。当相对湿度降至5%时，解吸附相类似于吸附相(参见图3)。另外，在吸湿性测试后样品的粉末x射线衍射图i瞽与在测试之前样品的图镨相匹配。4.水溶性以下信息是关于水溶性进行测定。本发明的甲苯磺酸盐在O.1M磷酸盐緩沖盐水(最终pH值为6.5)中具有大于10mg/mL的溶解度；在具有O.5重量百分比的牛磺胆酸钠/磷脂酰基胆碱盐的0.1M磷酸盐緩冲盐水(最终pH值为6.5)中具有大于llmg/mL的溶解度；且在未经緩沖的水(最终pH值为3.8)中具有23.6rag/mL的溶解度。这些值表示在药物培养基混合物经受温度循环程序(在40'C下8小时，在15。C下5小时，且在25'C下12小时)后经由RP-HPLC分析测定的结晶化合物的溶解度。本发明的甲苯磺酸盐可由诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以(例如)固体填料(Plugs)、粉末或薄膜形式提供。就此目的而言，可使用微波或射频千燥。甲苯磺酸盐可单独施用或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物(或以其任何组合形式)组合施用。一般而言，其将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂来施用。术语"赋形剂"在本文中用于描述除本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择将在很大程度上视诸如以下的因素而定特定给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型特性。本领域技术人员将易于认识到适用于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法。这些组合物及其制备方法可见于(例如)Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(MackPublishingCompany,1995)中。本发明的盐可经口施用。经口给药可包括吞咽，以^吏化合物进入胃肠道中；及/或经颊、经舌或经舌下给药，化合物由此经口直接进入血流中。适于经口给药的制剂包括固体、半固体及液体系统，诸如片剂；含有多微粒或纳米微粒、液体或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括填充液体)；咀嚼剂(chews);凝胶剂；快速分散剂型；薄膜；卵状体；喷雾剂；及颊/粘膜粘附贴片。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这些制剂可用作软胶嚢或硬胶嚢(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充物且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纤维素或适合的油)及一种或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体制剂也可通过固体的重构(例如)从药嚢来制备。本发明的盐也可以快速溶解、快速崩解的剂型(诸如在Liang及Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents,U(6)，981-986，(2001)中所述的剂型)的形式使用。对于片剂剂型而言，视剂量而定，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括乙醇酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、交联羧曱纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占.剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。通常使用粘合剂以赋予片剂制剂粘合的性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、经喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙。片剂也可视情况包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及助流剂(诸如二氧化硅及滑石粉)。若存在，则表面活性剂可占片剂的O.2重量°/。至5重量％，且助流剂可占片剂的O.2重量％至1重量％。片剂通常也含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钩、硬脂酸锌、硬脂酰基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的O.25重量％至10重量％、优选O.5重量°/。至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂及掩味剂。示例性片剂含有至多约80%药物、约10重量°/。至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。可将片剂掺合物直接压制或通过滚筒压制以形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的部分可在制片前经湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤压。最终制剂可包含一或多层且可经涂布或未经涂布；其甚至可经嚢封。片剂制剂论述于H.Lieberman及L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第l巻(MarcelDekker，NewYork,1980)中。用于人类或兽医用途的可消耗经口薄膜通常为柔韧、水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可快速溶解或具粘膜粘附性且通常包含式I化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂及溶剂。制剂的一些组分可进行一种以上功能。式I化合物可具水溶性或不溶性。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％、更通常20重量％至50重量％。溶解性较小的化合物可占组合物的较大比例，通常占溶质的至多88重量％。或者，式I化合物可呈多微粒珠粒形式。16成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，且通常是以在O.01重量％至99重量％的范围内、更通常在30重量％至80重量°/。的范围内存在。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂及香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。根据本发明的薄膜通常是通过将涂布于可剥型背衬支撑物或纸上的薄水性薄膜蒸发干燥而制备。这可在干燥烘箱或孔道(tunnel)(通常为组合式涂布机干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或真空干燥进行。可将用于经口给药的固体制剂配制为立即释放型及/或调节释放型。调节释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉沖释放、受控释放、耙向释放及程序化释放。就本发明的目的而言，适合的调节释放型制剂描述于美国专利No.6，106，864中。其它适合的释放技术(诸如高能分散及渗透及涂布粒子)的细节见于Verma等人的PharmaceuticalTechnology0n-line，25(2),1-14(2001)中。咀嚼胶用于实现受控释放的用途描述于WO00/35298中。也可将本发明的甲苯磺酸盐直接施用于血流、肌肉或内脏中。适合的非肠道给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下给药。用于非肠道给药的适合装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。非肠道制剂通常为水溶液，其可含有诸如盐、碳水化合物及緩沖剂(优选达3至9的pH值)的赋形剂，但对于一些应用而言，可将其更适宜地配制为无菌非水性溶液或干燥形式，以与适合媒剂(诸如无菌无热原水)结合使用。举例而言，使用本领域技术人员所熟知的标准医药技术可易于实现在无菌条件下通过冻干法制备非肠道制剂。可通过使用适当制剂技术(诸如并入溶解度增强剂)来增加用于制备非肠道溶液的甲苯磺酸盐的溶解度。可将用于非肠道给药的制剂配制为立即释放型及/或调节释放型。调节释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉沖释放、受控释放、靶向释放及程序化释放。因此，本发明化合物可配制为悬浮液或固体、剂而给药。这些制剂的实例包含经药物涂布的支架(stent)及包含药物装载的聚(W-乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)微球体的半固体及悬浮液。本发明的甲苯磺酸盐也可经局部、经皮(内)或经皮施用于皮肤或粘膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、发泡剂、薄膜、皮肤贴片、糯米纸嚢剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透增强剂，例^口参见Finnin及Morgan的JPharraSci,M(10)，955—958(1999年10月)。其它局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗法及微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。可将用于局部给药的制剂配制为立即释放型及/或调节释放型。调节释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序化释放。本发明的甲苯磺酸盐也可经鼻内或通过吸入施用，其通常为来自干燥粉末吸入器的干燥粉末(单独，或作为混合物(例如与乳糖的干燥掺合物，或作为混合组分粒子，例如与诸如磷脂酰基胆碱的磷脂混合)的形式，作为在使用或不使用适合推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的情况下的来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选为使用电流体动力以产生精细薄雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾形式，或为鼻滴剂形式。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘着剂，例如聚氨基葡糖或环糊精。该加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含(例如)乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶或延长释放活性物质的适合替代性试剂、作为溶剂的推进剂及任选表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。在干粉或悬浮液制剂中使用之前，将药物产物微粉化至适于通过吸入而递送的大小(通常小于5微米)。这可通过任何适当粉碎方法实现，诸如螺旋气流研磨、流化床气流研磨、用以形成纳米粒子的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、凸泡(blister)及药筒可经配制以含有本发明化合物的粉末混合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及效能调节剂(诸如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可为无水的或呈单水合物形式，优选为后者。其它合适赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。在使用电流体动力学以产生精细薄雾的雾化器中使用的合适溶液制剂每次启动可含有lug至20mg的本发明化合物，且启动体积可在liaI至IOOjal之间变化。典型制剂可包含式I化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。可将合适芳香剂(诸如薄荷醇及左薄荷醇(levomenthol))或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至预期用于吸入/鼻内给药的本发明制剂中。可使用例如，PGLA将用于吸入/鼻内给药的制剂配制成为立即释放型及/或调节释放型。调节释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序化释放。若为干粉吸入器及气雾剂时，通过递送计量量的阀门来确定剂量单位。根据本发明的单位通常被安排以含有llig至^mg的式I化合物的计量剂量或"喷出剂量(puff)"施用。总日剂量通常将在lmg至200mg的范围内，其可以以单一剂量施用，或(更通常)在一整天内以分次剂量施用。直肠或经阴道施用。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。可将用于经直肠/经阴道给药的制剂配制为立即释放型及/或调节释放型。调节释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放及程序化释放。本发明的曱苯磺酸盐也可通常以在等渗、pH值经调节的无菌生理盐水中的微粉化悬浮液或溶液滴剂的形式直接施用于眼睛或耳朵。适于经眼及经耳给药的其它制剂包括软膏、凝胶、可生物降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原)及不可生物降解(例如聚硅氧烷)植入物、糯米纸嚢剂、透镜体(lenses)及孩t粒或嚢状系统(诸如非离子体(niosome)或脂质体)。可将聚合物(诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基曱基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或异多醣聚合物(例如胶质胶状物))与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起并入。这些制剂也可通过离子电渗疗法递送。可将用于经眼/经耳给药的制剂配制为立即释放型及/或调节释放型。调节释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序化释方丈。可将本发明的曱苯磺酸盐与可溶性大分子实体(诸如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)組合，以改善其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度及/或稳定性以用于任何前述给药模式中。举例而言，已发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型及给药途径。包合复合物与非包合复合物均可使用。作为与药物直接复合的替代性方法，可使用环糊精作为辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。就这些目的而言，最常使用的是ot-环糊精、环糊精及Y-环糊精，其实例可见于国际专利申请案Nos.WO91/11172、W094/02518及WO98/55148中。由于(例如)就治疗特定疾病或病症的目的而言，可期望施用活性化合物的组合，因此可便利地将两种或两种以上药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)以适于组合物共同给药的试剂盒的形式方便地组合，这在本发明的范畴内。因此，本发明的试剂盒包含两种或两种以上单独药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的曱苯磺酸盐)及用于分别保持这些组合物的构件(means)(诸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包)。该试剂盒的一个实例为用于封装片剂、胶嚢及其类似物的常见泡罩包装。本发明的试剂盒尤其适于施用不同剂型，例如经口及非肠道剂型，适于以不同给药时间间隔施用个别组合物，或适于彼此相对滴定个别组合物。为了有助于顺应性，该试剂盒通常包含给药说明书且可经所谓的记忆辅助物提供。本发明的甲苯磺酸盐可经由经口、经皮(例如经由使用贴片)、经鼻内、经舌下、经直肠、非肠道或经局部途径施用。优选为经皮及经口给药。最希望将活性盐以在每天约O.001mg/kg至约50mg/kg、优选每天约O.01rag/kg至约50mg/kg的范围内的剂量以单次给药或分次给药形式施用，但视待治疗受试者的体重及状况及所选特定给药途径而定，将有必要发生改变。然而，最希望使用在每天每公斤体重约O.01mg/kg至约10mg/kg的范围内的剂量水平。然而，视待治疗的人的体重及状况及其对该药物的个体反应以及所选药物制剂类型及该给药进行的时期及时间间隔而定，可发生改变。在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可足够多，而在其它情况下，可使用更大剂量而不造成有害副作用，其条件为这些更大剂量首先分为若干小剂量以在一整天内给药。在本说明书及随附权利要求中所提出的剂量量可用于(例如)具有约60kg至约70kg体重的一般人类受试者。熟练技术人员将能够容易地根据受试者的病史来确定体重处于约60kg至约70kg范围外的受试者(诸如婴儿及老年人)所需的剂量量的任何改变。可以每天多达6次、优选每天1至3次(诸如每天两次或每天一次)的方案来施用医药组合。为避免疑义，本文中对"治疗"的提及包括对治愈性治疗、緩解性治疗及预防性治疗。以下实施例说明本发明的方法及化合物。然而，应了解本发明并21不限于此特定实例。实施例l实例l-反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]-环丁烷甲酰胺的甲苯磺酸盐经20分钟将对甲苯磺酸(2.50g，13.14mmol)于乙酸乙酯(70mL)中的溶液添加至反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]-环丁烷甲酰胺(4.18g，12.97mmol)于乙酸乙酯(35mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物再搅拌l小时。将白色沉淀物过滤，用EtOAc漂洗且风干，得到6.32g甲苯磺酸盐。将此物质溶解于甲醇中且过滤以除去微粒且再浓缩。在緩慢加热下将所得固体溶解于约12-14mL甲醇中。经20分钟添加乙酸乙酯(75fflL)且随后在室温下将混合物搅拌l小时。将固体过滤，用乙酸乙酯漂洗且风干，得到5.59g呈白色结晶粉末状的(反式)-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]环丁烷甲酸乙基酰胺曱苯磺酸盐。力NMR(CDCh)57.71(d，J=8.3Hz,2H)，7.65(t,J=7.9Hz，1H)，7.28—7.22(m，2H)，7.15(d，J-7.9Hz，2H)，6.52(brs，1H),4.28(d，J=5.4Hz，2H)，3.68-3.37(m，2H)，3.33-3.18(m，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.84-2.57(m，4H),2.32(s，3H)，2.27-1.96(m，4H),1.07(t，J=7.3Hz，3H)。13CNMR(CDC"5173.8，161.3(d，Jc—P=248.7Hz)，147.4(dd，Jc-P=24.1，7.5Hz),142.4，140.4，133.5，129.1，126.0，121.7(d，Jc-f=6.0Hz)，116.4(d，Jc-F=14.3Hz)，112.6(dd，Jc—P=23.3，9.0Hz)，96.7(d，Jc—P=197.6Hz)，53.4，50.4，39.0，38.7，34.7，32.6，23.0，21.52，14.9。元素分析，关于dsH"F2N2(^C7fW)3S的计算值C60.71，H6.52，N5.66，F7.68，S6.48。实验值C60.55(60.52,60.57)，H6.40(6.35，6.44)，N5.58(5.56，5.59)，F7.67(7.78，7.55)，S6.68;分子量为494.61克/摩尔，其与无水单甲苯磺酸盐一致。权利要求1.一种反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-环丁烷甲酰胺的甲苯磺酸盐。2.—种式l化合物的甲苯磺酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.如权利要求l或2的曱苯磺酸盐，其具有的x射线衍射图谱的特征大体上在于采用铜(Ka产l.54056,Kct产l.54439)辐射在8.959±0.2的20下检测到的x射线衍射图谱波峰。4.如权利要求l或2的甲苯磺酸盐，其具有的x射线衍射图谱的特征大体上在于采用铜(Ka产l.54056，Koc2=l.54439)辐射在17.991±0.2的2e下检测到的x射线衍射图镨波峰。5.如权利要求1或2的曱苯磺酸盐，其具有的x射线衍射图谱的特征大体上在于采用铜(Ka产l.54056，Ka产l.54439)辐射在21.054±0.2的2e下检测到的x射线衍射图谦波峰。6.如权利要求l或2中任一项的甲苯磺酸盐，其具有的x射线衍射图谱的特征大体上在于采用铜(Ka产l.54056，Ka2=1.54439)辐射在22.590±0.2的2e下检测到的x射线衍射图谱波峰。7.如权利要求l或2中任一项的甲苯磺酸盐，其具有的x射线衍射图镨的特征大体上在于采用铜(Ka产l.54056，Kct产1.54439)辐射在28.050±0.2的20下检测到的x射线衍射图镨波峰。8.如权利要求l或2的甲苯磺酸盐，其具有的x射线衍射图镨的特征大体上在于采用铜(Kot产l.54056，Ka产l.54439)辐射在15.515(±0.2)的2e下检测到的x射线衍射图语波峰。9.如权利要求l或2的曱苯磺酸盐，其具有的x射线衍射图语的特征大体上在于采用铜(Kcc!-l.54056，Koc尸l.54439)辐射在8.959;15.515;17.991;21.054;22.590;及28.050的20(±0.2)下检测到的x射线衍射图谱波峰。10.如权利要求1或2的甲苯磺酸盐，其中该盐是无水的。11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项的甲苯磺酸盐及药学上可接受的载体。12.—种治疗抑郁症、情感障碍、精神分裂症、焦虑症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺乏障碍(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)、精神障碍、睡眠障碍、肥胖症、头晕、癫痫症、晕动症、呼吸道疾病、过敏、过敏诱导的气道反应、过敏性鼻炎、鼻充血、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道的蠕动过度或过低及酸分泌的方法，包括给需要此治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或权利要求2的甲苯磺酸盐。全文摘要本发明涉及一种反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-环丁烷甲酰胺(1)的甲苯磺酸盐、其溶剂合物(例如，水合物)、其多晶型物、其药物组合物及一种治疗以下障碍的方法抑郁症、情感障碍、精神分裂症、焦虑症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺乏障碍(ADD)、注意力缺乏多动症(ADHD)、精神障碍、睡眠障碍、肥胖症、头晕、癫痫症、晕动症、呼吸道疾病、过敏、过敏诱导的气道反应、过敏性鼻炎、鼻充血、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道的蠕动过度或过低及酸分泌，其包含施用其治疗有效量。文档编号A61K31/40GK101631545SQ200880002868公开日2010年1月20日申请日期2008年1月10日优先权日2007年1月22日发明者T·T·瓦格尔,T·W·巴特勒申请人:辉瑞产品公司