专利名称：新的氮杂杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列可用于在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病、诸如癌症的被取代的氨基氮杂杂环类化合物。本发明还包括所述化合物在哺乳动物、尤其是人中治疗过度增殖性疾病的应用，以及包含所述化合物的药物组合物。相关技术概述蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie， G.禾口 Hanks, S. (1995)The Protein Kinase Facts Book. I 禾口 II, Academic Press, San Diego, CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定序列基序一般对应于这些激酶的各族(例如，HankS，S. K.， Hunter, Τ.，FASEB J.，9 :576-596(1995) ；Knighton，等人，Science, 253 :407-414(1991)； Hiles 等人，Cell，70 :419-429 (1992) ;Kunz 等人，Cel 1，73 :585-596 (1993)； Garcia-Bustos,等人，EMBO J.，13 :2352-2361 (1994))。蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶的转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、 神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。人们早已了解，包含酶类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) ,PDKl和PKB等的信号转导通路介导增加多种细胞的抗细胞凋亡或存活响应。有相当多的数据表明，此通路是很多生长因子抑制细胞凋亡所使用的重要存活通路。酶PII由一系列生长和存活因子(例如EGF、 PDGF)并且通过产生多磷脂酰肌醇激活，并引发激活下游信号传导事件，包括激酶PDKl和蛋白激酶B(PKB)(也称为Akt)的活性。在宿主组织例如血管内皮细胞及瘤形成中也是如此。蛋白激酶70S6K，70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为SK6、p70/p85S6激酶、 p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组成部分。p70S6K为PII的下游部分，且通过响应多种有丝分裂原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，P70S6K活性也受包含mTOR的复合物(T0RC1)的控制。p70S6K通过PII下游靶点AKT和PKC ζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活 mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的P70S6K的突变体等位基因的研究表明PII通路可以不依赖mTOR活性的调节而对P70S6K产生作用。酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其5'转录起始端(称为5' TOP) 包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是重要的。除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。P70S6K抗体破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂响应，这就表明了 P70S6K功能在细胞周期中从Gl 期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的Gl期至S期雷帕霉素对细胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的P70S6K的结果。P70S6K在肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加 (Cancer Res. (1999)59 :1408-11_PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定(Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer))。染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增高达20%的原发性乳腺肿瘤、87%含有 BRCA2突变的乳腺肿瘤和50%含有BRCAl突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀腕癌禾口成神经细胞瘤(参见 M. Barlund, 0. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter，0·-P. KalIioniemi 和 Kallioniemi A. , Cancer Res.，2000，60 :5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增包括PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res. (2000) :60, H 5371-5375 页)。p70S6K基因已被鉴定为这些部位的扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显著相关。在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779 (雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到 P70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和P70S6K活性抑制之间有显著的线性相关性。在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKBl激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并使得其钝化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKBl突变。p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏p70S6K避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了 P70S6K在诸如肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。在WO 03/064397,WO 04/092154,WO 05/054237,WO 05/056014,WO 05/033086,WO 05/117909,WO 05/039506,WO 06/120573,WO 06/13682UW0 06/071819,WO 06/127587,WO 06/131835和WO 08/140947中公开了被描述为适于抑制p70S6K的化合物。发明描述本发明的目的是提供新的P70S6K抑制剂，其用于治疗过度增殖性疾病、尤其是与 P70S6K活动过度相关的那些疾病以及由PUK信号通路调节的疾病，诸如哺乳动物中的癌症，在所述化合物的活性以及溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面其具有优良的药理学性质。因此，本发明提供了新的、被取代的氮杂杂环类化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其是P70S6K抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。所述化合物为式(I)化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药
权利要求
1.式(I)化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药
2.如权利要求1所述的化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药，其为式(II)、(III)、 (IV)或(V)
3.如权利要求1或2所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中 在亚式A中 T、Q 是 S， R5是H或甲基， 在亚式B中 1\0是0，R5是H或甲基， 在亚式C中 X, Y, Z ^ CH, 在亚式D中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基， 在亚式E中 Y、Z 是 CH， X是N， T、Q 是 S， R5是H或甲基， 在亚式F中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，在亚式G中X, Y, Z ^ CH,T、Q 是 S，R5是H或甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式H中 Y、Z 是 CH， X是N，R5是H或甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式J中 Y、Z 是 CH， X是N， T、Q 是 S， R5是H或甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式K中 Y、Z 是 CH， X是N， 1\0是0， R5是H或甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)_甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式L中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S，R5是H或甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式M中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氢基-甲基， 在亚式N中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式0中 Y、Z 是 CH， X是N，R5是H或甲基，R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式P中 Y、Z 是 CH， X是N， T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式Q中 Y、Z 是 CH， X是N， 1\0是0， R5是H或甲基，R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式R中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5是H或甲基，R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式S中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基，在亚式T中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R3是羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3, 00&、氨基、Cl或F单、二或三取代， 在亚式U中 X, Y, Z ^ CH, T、Q 是 S， R5 是 H， R3 是 H，R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3> OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)_苄基、(苯甲酰基氨基)_苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)_苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、 (1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二 -呋喃-3-基甲基-氨基)_甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、 (氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、 (呋喃基甲基硫基)_甲基或苯磺酰基氨基-甲基， 在亚式V中 X、Y、Z 是 CH, T、Q 是 S， R5 是 H，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成哌啶基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基，其各自可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代， 在亚式W中 X、Z 是 CH， Y 是 CR2， R2是甲基， T、Q 是 S， R5 是 H， R3 是 H，且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义。
4.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物是选自3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸3-氯-苄基酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-溴-苯基)_乙基]-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸O-邻甲苯基-乙基)-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)_噻吩-2-甲酸苄基氨基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸哌啶_3_基酰胺， 5-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸吡咯烷-3-基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-环己-1-烯基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸噻吩-2-基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(呋喃-2-基甲硫基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸O-邻甲苯基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-溴-苯基)_乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯基氨基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲氧基-苯基)_酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺， S-[3_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)_酰胺]，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(噻吩_3_基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-( 二-呋喃-3-基甲基-氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(呋喃_3_基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1Η-吡咯_2_基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1Η-吲哚-5-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄氧基-乙基)-酰胺， 3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯甲酰基氨基-乙基)-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)_噻吩-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-叠氮基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-2-苯基-乙基)-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-I-苄基-2-羟基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氨基-苄基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基氨基)_乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-甲氧基苄基酰胺， 3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸4-氯-3-三氟甲基-苄基酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3- (4-氟-苯甲酰基氨基)-苄基酰胺，2- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸吡咯烷-3-基酰胺，2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸哌啶-3-基酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氨基-苄基酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸苄基酰胺3-(1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(⑶-2-叠氮基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)_噻吩-2-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(氰基-苯基-甲基)_酰胺，2- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(⑶-1-羟甲基-3-甲基-丁基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-I-羟甲基-2-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-2-氨基甲酰基-1-苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氯-4-三氟甲基-苄基酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸O-氨基-1-对甲苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸O-氨基-1-对甲苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺，2-氯-N- [3- ({[3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩_2_羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (1-苯基-乙基氨基)-乙基]-酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺，(S)-[3_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2_(1，3-二氧代-1， 3- 二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-酰胺]，(S)-2_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2_(1，3-二氧代-1， 3- 二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-酰胺，3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (4-甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)_酰胺，2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)_酰胺，2-吡咯烷-1-基4-[3-({[3-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯基]-异烟酰胺，2-二甲基氨基-Ν-[3-({[3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)_苯基]-异烟酰胺，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-Ν-[3-({[3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}_甲基)_苯基]-异烟酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)_噻吩-2-甲酸甲基氨基-1-苯基-乙基)_酰胺，3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)_酰胺，3- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[⑶-2-氨基-1- (3-氟-苯基)-乙基]-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氟苯基)-乙基]-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸3-氯-苄基酰胺，3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2- (3-氯-苯基)-乙基]-酰胺，3- (5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺。
5.包含作为活性成分的如权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或前药以及可药用载体的药物组合物。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或前药，其用作药物。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗过度增殖性疾病。
8.如权利要求7所述的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、良性皮肤增生、再狭窄、前列腺、与血管生成或血管发生有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病，糖尿病、糖尿病视网膜病变、 早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、良性皮肤增生、再狭窄、前列腺、与血管生成或血管发生有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病，糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
11.治疗过度增殖性疾病的方法，包括向个体施用如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、良性皮肤增生、再狭窄、前列腺、与血管生成或血管发生有关的疾病、肿瘤血管生成、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病，糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
13.药盒(套盒)，其包含下列独立包装a)有效量的如权利要求1-4的一项或多项所述的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；以及b)有效量的另外的药物活性成分。
全文摘要
本发明提供了式(I)的新的、被取代的氮杂杂环类化合物，它们的制备方法以及它们用于治疗过度增殖性疾病、例如癌症的用途。
文档编号A61K31/519GK102471338SQ201080034913
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月22日 优先权日2009年8月7日
发明者A·E·苏顿, B·R·胡克, H·G·范迪维尔, J·波特尼克, N·布鲁格, R·蓝, T·E·理查德森 申请人:默克专利有限公司