专利名称：一种克霉唑注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽药制剂领域，特别涉及ー种克霉唑注射液及其制备方法。
背景技术：
克霉唑又称克罗确松、抗真菌I号、抗真菌I号、氯苯甲咪唑、氯代三苯甲咪唑、氯曲马唑、氯三苯甲咪唑、氯三苯咪唑、三苯甲咪唑，属于吡咯类广谱抗真菌药，对浅表真菌如各种癣菌、隐球菌、霉菌感染和深部真菌如念球菌新型四配球菌、粗球孢菌、芽菌、英膜组织胞浆菌感染均有较强的抑制作用。因此临床上常用作由皮肤真菌引起的皮肤念珠菌病；红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌和犬小孢子菌所致的足癣、股癣和体癣，糠秕马拉色菌所致的花斑癣，亦可用以治疗甲沟炎、须癣和头癣。本品毒性大，ロ服可有胃肠道反应、肝功异常及白细胞减少等。克霉唑为白色或微黄色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在甲醇或氯仿中易溶，在こ醇或丙酮中溶解，在水中几乎不溶。熔点为141 145°C。其作用机制主要是干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌麦角固醇等固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏；可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成；也可抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。专利(CN1931163A，2007年3月21日公开)提供一种克霉唑纳米乳液药物及其制备方法，主要由克霉唑、表面活性剤、油和蒸馏水组成，主要优点是不污染衣物，延长代谢时间，临床上用作体表给药。考虑到目前克霉唑ロ服剂型的缺点，并且为了解决体表给药不能达到全身治疗的目的，本发明提供了ー种克霉唑注射液，解决了克霉唑ロ服用药的弊端，并解决了克霉唑不易溶于水的缺点。本产品使用方便，便于饲养者直接给予患病动物注射，更有利于患病动物能够及时有效的缓解病情，达到治疗效果。
发明内容
基于以上原因，本发明公开了克霉唑的注射液及其制备エ艺，本发明通过特殊エ艺将克霉唑溶解，便于给药和贮存。发明人经过长期试验，付出创造性劳动，获得了如下实施方式I、一种克霉唑注射液，所述注射液是以克霉唑为主药，采用适当的辅料，制成的注射液，包括克霉唑O. 5-10% (W/V)、包合材料O. 5-10% (W/V)、丙ニ醇10-50% (V/V)、苯甲I 1% (V/V)、ニ 甲基こ酰胺 20-40% (V/V)、吐温-80 O. 5-2% (V/V)、こ醇补足 100% (V/V)。2、所述包合材料为α -羟丙基-β -环糊精、α -环糊精、β -环糊精、Y -环糊精、葡萄糖基β-环糊精、甲基β-环糊精中的ー种或两种或两种以上组合，其含量为O. 5-10%(W/V)。3、エ业化生产实施步骤、
A、按处方量称取原辅料，备用；B、量取处方量的有机溶剂，混合均匀，备用；C、在搅拌状态下，加入处方量原辅料，搅拌溶解，用无水こ醇补足至处方量，过滤，灌装，100°c流通蒸汽灭菌30min，即得。本发明的有益效果是I、动物用克霉唑注射液不但保持了原料药的全部有效成分，而且躲避过ロ服给药时的肝肠循环，減少了药物对胃肠道的损伤，通过注射给药起效迅速，生物利用度高，组织刺激性低，疗效确切。2、使用方便，生产エ艺简单，易于扩大化生产。
具体实施例方式实施例I组方组分用量克霉唑500g轻丙基-环糊精500g丙ニ醇5L苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺3.5L吐温-80O. IL无水こ醇加至IOL制备方法A、按处方量称取克霉唑和0-羟丙基-0-环糊精各5008，备用。B、量取处方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐温-80，混合均匀，备用。C、在搅拌状态下，加入处方量克霉唑和α -羟丙基-β -环糊精，搅拌溶解，用无水こ醇定容至10L，过滤，灌装，100°C流通蒸汽灭菌30min，即得。实施例2组方组分用量克霉唑IOOOgα -轻丙基_ β _环糊精 IOOOg丙ニ醇5L苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺4L吐温-80O. 2L无水こ醇加至IOL制备方法 Α、按处方量称取克霉唑和α-羟丙基-β-环糊精各lOOOg，备用。B、量取处方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐温-80，混合均匀，备用。
C、在搅拌状态下，加入处方量克霉唑和α -羟丙基-β -环糊精，搅拌溶解，用无水こ醇定容至10L，过滤，灌装，100°C流通蒸汽灭菌30min，即得。实施例3组方组分用量克霉唑IOOg甲基β-环糊精IOOg
丙ニ醇3L苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺2L吐温-80O. 05L无水こ醇加至IOL制备方法Α、按处方量称取克霉唑和甲基β-环糊精各100g，备用。B、量取处方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐温-80，混合均匀，备用。C、在搅拌状态下，加入处方量克霉唑和α-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，用无水こ醇定容至10L，过滤，灌装，100°C流通蒸汽灭菌30min，即得。实施例4组方组分用量克霉唑50g葡萄糖基β -环糊精 50g丙ニ醇IL苯甲醇O. ILニ甲基こ酰胺3.5L吐温-80O. 05L无水こ醇加至IOL制备方法A、按处方量称取克霉唑和葡萄糖基@-环糊精各5(^，备用。B、量取处方量的丙ニ醇、苯甲醇、ニ甲基こ酰胺和吐温-80，混合均匀，备用。C、在搅拌状态下，加入处方量克霉唑和α-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，用无水こ醇定容至10L，过滤，灌装，100°C流通蒸汽灭菌30min，即得。实施例5临床试验I.材料和方法I. I试验材料I. I. I试验药物试验药品实施例1，连用5次；对照药物克霉唑片，规格为
O.25g每片，由扬州市星斗药业有限公司生产，批号2009102001。I. I. 2试验动物天津市曹庄狗场，20只已经确诊为真菌感染的中、小型犬，发病年龄5个月-2岁。
I. 2试验方法将自然发病的20只中、小型犬，随机分成I、II、III、IV、V五组，每组4只，I为感染不治疗组；11组为感染实施例I低剂量组(每公斤体重O. 05ml肌肉注射，每五天一次，连用五次)；ΙΠ组为感染实施例I中剂量组(每公斤体重O. Iml肌肉注射，每五天一次，连用五次);IV组为感染实施例I高剂量组(每公斤体重O. 2ml肌肉注射，每五天一次，连用五次);V组为感染对照药物组，对照药物为市购克霉唑片，按照每公斤体重IOmg,姆五天一次,连用五次。疗效判定标准治愈率试验 结束后病情、食欲、临床症状完全恢复正常的病犬占该组总病犬的比例。有效率试验结束后病情、食欲、临床症状有所好转和恢复正常的病犬占该组总病犬的比例。2试验结果20只发病犬分别用药后，逐日观察临床疗效，其结果记录如下(详见表中的实验疗效结果)。第III和第IV组第三次用药后，4只症状消失，全部恢复食欲；第四次用药后，所有病犬症状消失；第五次用药后，全部恢复健康；第27天，无复发。各组犬的死亡率、治愈率、有效率见表。实施例5临床验证试验疗效结果
试验用
组别犬数量供试药物 ^亡治=效
率(％) (%) 率(％)
(只)_1 4 獅臓 O--
II4 实施例I低剂量组 O 50% 75%
III4 实施例I中剂量组 O 100% 100%
IV4 实施例I高剂量组 O 100% 100%
_ V _ 4 _感染对照组_O _ 50% _100%治愈率与有效率实施例高、中剂量组的治愈率较高，均为100%，有效率也较高，均为100%。低剂量组和感染对照组治愈率较低分别为50%。3 结论3. I实施例I用于治疗犬全身性真菌感染具有良好的治疗效果，其中剂量和高剂量组治愈率、有效率显著优于对照组。但是考虑到经济因素推荐临床应用中剂量组即可。3. 2经对健康犬的安全性试验(推荐剂量3倍注射用3次)表明，使用期间未见临床异常表现，对健康犬无明显影响，说明本制剂是安全的。
权利要求
1.ー种克霉唑注射液，所述注射液是以克霉唑为主药，采用适当的辅料，制成的注射液，其特征在于，包括克霉唑O. 5-10% (W/V)、包合材料O. 5-10% (W/V)、丙ニ醇10-50%(V/V)、苯甲醇1% (V/V)、ニ甲基こ酰胺20-40% (VハO、吐温-800. 5-2% (V/V)、无水こ醇补足 100% (V/V)。
2.根据权利要求I所述的ー种克霉唑注射液，其特征在于，所述包合材料为α-羟丙基-β -环糊精、α -环糊精、β -环糊精、Y -环糊精、葡萄糖基β -环糊精、甲基β -环糊精中的ー种或两种或两种以上組合。
3.根据权利要求2所述的ー种克霉唑注射液，其特征在于，所述包合材料为α-羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求I所述的ー种克霉唑注射液，其特征在于，其制备是通过下述技术路线实现的 Α、按处方量称取原辅料,备用； B、量取处方量的有机溶剂，混合均匀，备用； C、在搅拌状态下，加入处方量原辅料，搅拌溶解，用无水こ醇补足至处方量，过滤，灌装，100°C流通蒸汽灭菌30min，即得。
全文摘要
本发明公开了一种克霉唑注射液及其制备工艺，本发明所述注射液是以克霉唑为主药，并加以适当的药物辅料，制成的注射液，包括克霉唑0.5-10％(W/V)、包合材料0.5-10％(W/V)、丙二醇10-50％(V/V)、苯甲醇1％(V/V)、二甲基乙酰胺10-40％(V/V)、吐温-800.5-2％(V/V)、无水乙醇补足100％(V/V)。本发明采用复合有机溶剂将克霉唑溶解，在动物临床中，对于各种真菌病的治疗具有方便给药，可与多种药物配伍，生物利用度高的优点。
文档编号A61P31/10GK102641238SQ201110040630
公开日2012年8月22日 申请日期2011年2月21日 优先权日2011年2月21日
发明者昌莉丽, 王小武, 魏德宝 申请人:瑞普(天津)生物药业有限公司