专利名称：一种保护青光眼视神经的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属制药领域，涉及药物组合物，具体涉及一种保护青光眼视神经的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
研究报道，青光眼主要表现为特征性视神经损害和视野缺损(视功能损害)，其属于全球第一位不可逆性致盲性眼病。研究发现高眼压是引发青光眼视神经病变重要的始动因素，目前临床上抗青光眼的治疗措施主要集中在降低眼压。随着对青光眼临床和基础研究的逐渐深入，国内外学者逐渐形成共识眼压不是青光眼发病机制中的唯一因素，单纯降低眼压只能从一定程度上缓解病情的发展却不能遏制继发性视网膜神经节细胞(RGCs) 死亡及其轴突的溃变，青光眼视神经病变和视野损害的病理基础是RGCs的凋亡；因此，以 RGCs为目标开展新的和有效的神经保护治疗措施来阻断或缓解其凋亡过程，或者对已经损伤的RGCs进行修复成为青光眼治疗的根本性解决途径。在神经保护治疗中，有一系列研究已经证实许多治疗药物如神经营养因子，B族维生素、NMDA受体拮抗剂、热休克蛋白以及传统中医药等对青光眼神经具有保护作用，但临床疗效却不理想，单独应用上述任何一种药物都很难实现对青光眼起到长久的神经保护作用，其主要原因可能有两方面1、青光眼视神经病变的发病机制复杂，是多种因素交互关联共同作用所致，单纯针对某种致病因素或某一发病环节很难达到预期的治疗效果，例如，青光眼视网膜损伤后氧自由基可以限制神经营养因子对RGCs的保护作用、谷氨酸超负荷和胶质细胞过渡激活引发的RGCs凋亡通路的不可逆性激活也大大降低了神经保护剂对RGCs 应有的保护效果；2、许多治疗基因或药物虽然神经保护效果显著，令人振奋，但单次给药在眼内很难长期维持有效的治疗浓度，即使是采用基因治疗方法携带治疗基因，也会由于载体无法维持外源基因在视网膜细胞内长期高水平表达而不能充分发挥其神经保护作用。丙戊酸钠(Sodium Valproate, VPA)是临床抗癫痫和抗惊厥的一线用药，已在临床上安全使用40余年，其在人体内的药代动力学和可能的副作用已经明确。目前VPA在临床上主要用于癫痫和双向精神障碍的治疗，可迅速透过血脑屏障，疗效确定，而且安全性好。目前国内外尚未见有关VPA和携带治疗基因的腺相关病毒载体联合应用，既针对青光眼的复杂发病机制，从多个环节保护RGCs，又能带动腺相关病毒携带的治疗基因在视网膜细胞内长期高效表达，从而提高青光眼神经保护的实际疗效的报道。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的缺陷，提供一种保护青光眼视神经的药物组合物。该药物组合物能克服现有神经保护治疗的不足之处，既能从多个环节保护RGCs，又能带动腺相关病毒载体携带的治疗基因在视网膜细胞内长期高效表达，对青光眼神经保护治疗起到协同增效作用，能有效提高青光眼神经保护疗效。本发明进一步提供了所述的药物组合物的制备方法和用途。
具体而言，本发明的保护青光眼视神经的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的丙戊酸钠和携带治疗基因的腺相关病毒载体，其中
丙戊酸钠的质量范围为0. 1 — IOug,携带治疗基因的腺相关病毒载体为 1 X 10e9-l X 10el2 病毒颗粒。本发明中，所述的丙戊酸钠(可市购)属于I类HDAC抑制剂，是一种分子量很小的短链脂肪酸，其化学名称为2-丙基戊酸钠，分子式为C8H15NaO2，分子量为166.20， 具有式(I)分子结构式
所述的丙戊酸钠作为一种不含氮的广谱抗癫痫药，已在临床上应用40余年，对多种原因引起的惊厥均有不能程度的对抗作用，可迅速透过血脑屏障，口服吸收快而完全，疗效确定，安全性好。本发明药物组合物中，所述的丙戊酸钠优选剂量范围为0. 1 - 0.5ug，腺相关病毒载体的优选剂量范围为lX10ell-lX10el2病毒颗粒；优选二者剂量比例为lug: 1 X 10el2 5 X 10el2病毒颗粒(即每Iug丙戊酸钠与1 X 10el2 5 X 10el2个病毒颗粒的腺相关病毒载体配比组合)。本发明中，所述的腺相关病毒载体的血清型包括但不限于下述血清型AAV1， AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7 或 AAV8。本发明中，所述的药物组合物中治疗基因包括所有有利于神经细胞存活的基因或神经保护剂，包括神经营养因子，B族维生素，NMDA受体拮抗剂，热休克蛋白HSP和多种与细胞存活相关的基因，如Bcl — 2，Survivin等。
权利要求
1.一种保护青光眼视神经的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的丙戊酸钠和携带治疗基因的腺相关病毒载体，其中丙戊酸钠的质量范围为0. 1 - 10ug，携带治疗基因的腺相关病毒载体为1Χ10θ9-1Χ10θ12病毒颗粒。
2.按权利要求1所述的保护青光眼神经的药物组合物，其特征在于，所述的丙戊酸钠的剂量范围为0. 1 - 0. 5ug,腺相关病毒载体的剂量范围为1 X IOell-I X 10el2病毒颗粒。
3.按权利要求1所述的保护青光眼神经的药物组合物，其特征在于，所述的丙戊酸钠与腺相关病毒载体的剂量比例为lug: lX10el2 5X10el2病毒颗粒。
4.按权利要求1所述的保护青光眼神经的药物组合物，其特征在于，所述的腺相关病毒载体的血清型包括但不限于下述血清型AAVl，AAV2，AAV3，AAV4，AAV5，AAV6，AAV7或 AAV8。
5.按权利要求1所述的保护青光眼神经的药物组合物，其特征在于，所述的治疗基因包括所有利于神经细胞存活的基因或神经保护剂，选自神经营养因子，B族维生素，NMDA受体拮抗剂，热休克蛋白HSP，或Bcl — 2基因或Survivin基因。
6.按权利要求1所述的保护青光眼神经的药物组合物，其特征在于，所述的丙戊酸钠和腺相关病毒载体制成复方制剂，或分别制成单独的药物制剂，且将所述两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中；所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。
7.按权利要求6所述的保护青光眼神经的药物组合物，其特征在于，所述的丙戊酸钠和腺相关病毒载体两种单独的药物制剂同时给药或先后给药。
8.按权利要求6所述的保护青光眼神经的药物组合物，其特征在于，所述的复方制剂的剂型为注射液或注射用粉剂。
9.一种制备权利要求1、2、3或4中任何一项所述药物组合物的方法，其特征在于将所述丙戊酸钠和腺相关病毒载体与药学上可接受的药用辅料充分混合制成药剂学上可接受的任何药物制剂。
10.按权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的药物制剂的剂型为注射液或注射用粉剂。
11.按权利要求1、2、3或4中任何一项所述药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物与一或多种降眼压药物同时或依次给予，或者与一种或多种降眼压手术同时或依次给予，或者与一种或多种视神经保护剂同时或依次给予。
12.按权利要求1、2、3或4中任何一项所述的药物组合物，其特征是给药方式采用局部注射或静脉注射方式。
13.权利要求1、2、3或4中任何一项所述药物组合物在制备提高青光眼神经保护疗效的药物中的用途。
14.按权利要求13的用途，其特征在于，所述的药物组合物基于丙戊酸钠降低青光眼视网膜谷氨酸兴奋性毒性，改善视网膜微环境，与腺相关病毒载体携带的治疗基因共同发挥协同增效的作用。
15.按权利要求13的用途，其特征在于，所述的药物组合物基于丙戊酸钠抑制青光眼胶质细胞过渡激活，改善视网膜微环境，与腺相关病毒载体携带的治疗基因共同发挥协同增效的作用。
16.按权利要求13的用途，其特征在于，所述的药物组合物基于丙戊酸钠抑制青光眼炎症因子的 大量释放，改善视网膜微环境，与腺相关病毒载体携带的治疗基因共同发挥协同增效的作用。
全文摘要
本发明属制药领域，涉及一种提高青光眼神经保护疗效的药物组合物及其制备方法。所述的药物组合物由下述剂量配比的丙戊酸钠为0.1－10ug，携带治疗基因的腺相关病毒载体为1×10e9-1×10e12病毒颗粒制备而成。本药物组合物制成有丙戊酸钠和携带治疗基因的腺相关病毒载体的复方制剂，或者将丙戊酸钠和携带治疗基因的腺相关病毒载体分别制成单独的药物制剂，且将该两种单独的药物制剂包装在同一个药盒中。该药物组合物能克服现有神经保护治疗的不足之处，既能从多个环节保护视网膜神经节细胞RGCs，又能带动腺相关病毒载体携带的治疗基因在视网膜细胞内长期高效表达，对青光眼神经保护治疗起到协同增效作用，能有效提高青光眼神经保护疗效。
文档编号A61P27/06GK102218145SQ201110073939
公开日2011年10月19日 申请日期2011年3月25日 优先权日2011年3月25日
发明者吴继红, 孙兴怀, 张圣海, 杨伯齐, 武娜 申请人:复旦大学附属眼耳鼻喉科医院