专利名称：一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用的制作方法
技术领域：
本发明具体地涉及一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用。
背景技术：
细胞内部和细胞之间的信号转导(signal transduction)调控着细胞功能的方方面面。细胞信号转导的异常是很多疾病复杂病因的分子基础。绝大多数信号转导通路由蛋白激酶(protein kinase)介导。人蛋白激酶催化丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化，在细胞的生长、代谢、分化和凋亡中发挥着重要作用。蛋白激酶失调可导致包括肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和炎症在内的一系列疾病。因此，蛋白激酶抑制剂成为治疗上述诸多人类重大疾病的一条重要途径。人类蛋白激酶组成员超过500 种(Manning G 等 Science，2002，298 (5600)1912-1934)，包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。一些重要的作为药物靶标的蛋白激酶举例如下 HER 激酶(如 EGFR 和 HER-2)、VEGFR 激酶(如 VEGFR-I、VEGFR_2 和 VEGFR-3)、PDGFR 激酶(如 PDGFRa ,PDGFR^、c_KIT、CSF_lR 和 FLT-3)、SRC 激酶(如 SRC、LCK、FYN 和HCK)、ALK、BCR-ABL, c_MET、TIE-2, FGFR-I、RAF 激酶(如 BRAF 和 CRAF)、Aurora 激酶(如Aurora A和 Aurora B)、p38 a，以及上述激酶的突变株(如BCR-ABL T315I 和BRAF V599E)。血管新生(angiogenesis)是指从已有血管新生全新血管。正常的血管新生是一个受到严密调控的正常生理过程，发生于胚胎发育、伤口愈合和月经周期。血管新生一旦失调可能引起糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、老年性黄斑退化、动脉硬化和肿瘤等多种疾病。血管新生是维系肿瘤生存和进展的生命线，实体瘤高度依赖血管新生来持续获得营养和氧气。因此，靶向血管新生的化合物成为抗肿瘤药物研究的一大热点，并预期其在安全性和抗药性方面可能具有优势。目前上市的多激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼和帕佐帕尼均具有抗血管新生活性。目前抗血管新生的靶标包括生长因子(如血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子和表皮生长因子)、受体酪氨酸激酶、转录因子(如缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor)),以及参与MAPK和PI3K信号转导通路的分子。其中蛋白激酶靶标主要包括 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、PDGFRa、PDGFR0、c_KIT、FLT_3、EGFR 和 TIE-2 等。脲结构类型化合物作为蛋白激酶抑制剂近年来受到了广泛而深入的研究。(DumasJ 等 Current Opinion in Drug Discovery & Development,2004,7(5) :600-616.)I、索拉非尼索拉非尼(sorafenib)是第一个被美国FDA批准上市的选择性多激酶抑制剂，其化学结构特征为二芳基脲(diaryl urea)。索拉非尼对RAF/MEK/ERK信号转导通路中的 Raf-I (IC50,6nM)、野生型 BRAF (IC50, 22nM)、V599E 变异型 BRAF (IC50, 38nM)均具有显著抑制活性。此外，索拉非尼还可强效抑制多种对血管新生具有重要意义的受体酪氨酸激酶(RTK) VEGFR-2 (IC50, 90nM)、鼠 VEGFR-2 (IC50,15nM)、鼠 VEGFR-3 (IC50, 20nM)、鼠PDGFR- ^ (IC5Q，57nM)、c-KIT (IC5Q，68nM)和 FLT-3 (IC50，58nM)。总之，索拉非尼既靶向 RAF/MEK/ERK信号转导通路阻滞肿瘤细胞增殖，又靶向VEGFR-2/roGFR-P信号转导级联抑制肿瘤血管新生。(Wilhelm SM 等 Cancer Research, 2004,64 (19) :7099-7109)
权利要求
1.一种如式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；
2.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C1 C8烷基时，所述的C1 C8烷基为C1-C6烷基。
3.如权利要求2所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C1 C8烷基时，所述的C1 C6烷基为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正己基。
4.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C3 C9环烷基时，所述的C3 C9环烧基为C3 C8环烧基。
5.如权利要求4所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C3 C9环烷基时，所述的C3 C8环烷基为环己基。
6.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C6 C14芳基时，所述的C6 C14芳基为C6 Cltl芳基。
7.如权利要求6所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C6 C14芳基时，所述的C6 Cltl芳基为苯基或萘基。
8.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时，所述的C1 C13杂芳基为C3 C9杂芳基。
9.如权利要求8所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时，所述的C3 C9杂芳基为C3 C5杂芳基。
10.如权利要求9所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时，所述的C3 C5杂芳基为噻唑基或者吡啶基。
11.如权利要求10所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时，所述的噻唑基为噻唑-2-基，所述的吡啶基为吡啶-4-基或吡啶-2-基。
12.如权利要求I 3任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代的C1 C8烷基时，烷基中的取代基为4 6元饱和杂环基。
13.如权利要求12所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢*，R1为取代的C1 C8烧基，烧基中的取代基为4 6兀饱和杂环基时，所述的饱和杂环基为吡咯烷-I-基。
14.如权利要求1、6 11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C6 C14芳基,或者取代或未取代的C1 C13杂芳基时，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
15.如权利要求1、6 11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1取代或未取代的C6 C14芳基，或者取代或未取代的C1 C13杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为C1 C3的卤代烷基时，所述的卤代烷基为三氟甲基。
16.如权利要求1、6 11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R2为氢，R1为取代或未取代的C6 C14芳基,或者取代或未取代的C1 C13杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为(连接C1 C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基时，所述的(连接C1-C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基为2-(N-甲基胺甲酰基)吡啶-4-氧基。
17.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当RpR2以及与RpR2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的4 9元饱和杂环为5 7元。
18.如权利要求17所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当Rp R2以及与％、R2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时，所述的5 7元饱和杂环为吗啉环。
19.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当Q为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
20.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的4 9元饱和杂环为5 7元。
21.如权利要求20所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的5 7元饱和杂环为吗啉环或哌嗪环。
22.如权利要求1、20或21所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环，所述的取代的4 9元饱和杂环中的取代基为羟基取代的C1 C6烷基时，所述的羟基取代的C1 C6烷基为羟基取代的C1 C3烷基。
23.如权利要求1、20或21所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于当r5、R6以及与r5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时，所述的取代或未取代的4 9元饱和杂环为4-(2-羟乙基)哌嗪-I-基、吗啉基或4-甲基哌嗪-I-基。
24.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其特征在于所述的化合物I为如下任一结构
25.如权利要求I所述的脲类化合物的制备方法，其为下述方法中的任意一种 方法一，当Q中包含羟基时，将化合物IX进行脱去羟基的保护基的反应，即可；化合物IX中，Q’为Q基团中的羟基被本领域常规的羟基保护基保护后的基团；
26.如下所示的任一用于制备权利要求I所述的化合物I的中间体化合物 N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，4- 二胺(A1-NH2-0)、 4-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(Al-CAR-O)、 2-甲基-6-吗啉基-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A1-N02-2)、 N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，4- 二胺(A1-NH2-2)、 4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-2)、 2-甲基-6-氯-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-N02-0)、 N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，3- 二胺(A2-NH2-0)、3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-0)、 2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-N02-2)、 N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3- 二胺(A2-NH2-2)、 3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-2)、 2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-I-基)-N- (3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-N02-3)、 N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基)苯-1，3- 二胺(A2-NH2-3)、 3-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-3)、2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)乙醇(A1-N02-1)、2-(4-(2-甲基-6-(4-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)乙酸乙酯(A1-N02-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(4-氨基苯胺)嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)乙酸乙酯(A1-NH2-1A)、2-(4-(6-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯胺基)_2_甲基嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)-乙酸乙酯(A1-1-1A)、 2-(4-(6-(4-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)脲基)苯胺基)_2_甲基嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)乙酸乙酯(A1-3-1A)、 2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶_4_基)哌嗪-I-基)乙酸乙酯(A1-4-1A)、 2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-(3-甲苯基)脲)苯胺基)嘧啶_4_基)哌嗪_1_基)乙酸 乙酯(A1-13-1A)、 2-(4-(2-甲基-6-(4-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪_1_基)乙酸乙酯(A1-19-1A)、2- (4- (2-甲基-6- (3-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)乙醇(A2-N02-1)、2-(4-(2-甲基-6-(3-硝基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)乙酸乙酯(A2-N02-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-氨基苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-I-基)乙酸乙酯(A2-NH2-1A)、2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氯_4_氟苯基)脲基)苯胺基)嘧啶_4_基)哌嗪-I-基)-乙酸乙酯(A2-1-1A)、 2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-(三氟甲基)-4-氯苯基)酰脲)苯胺基)嘧啶_4_基)哌嗪-I-基)乙酸乙酯(A2-3-1A)、 2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶_4_基)哌嗪_1_基)-乙酸乙酯(A2-4-1A)、 2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-(3-甲基苯基)脲基)苯胺基)嘧啶_4_基)哌嗪_1_基)-乙酸乙酯(A2-13-1A)、 2-(4-(2-甲基-6-(3-(3-异丁基脲基)苯胺基)嘧啶-4-基)哌嗪_1_基)乙酸乙酯(A2-19-1A)、 6-氯-N，2- 二甲基-N- (3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-N02-0)、 N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-I，3-二胺(A2M-NH2-0)、 3-(甲基(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-0)、 2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-N02-2)、 N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3- 二胺(A2M-NH2-2)、 3-(甲基(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-2)、 N，2- 二甲基-6- (4-甲基哌嗪-I-基)-N- (3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2M-N02-3)、N1-甲基-N1-Q-甲基-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基)苯-1，3- 二胺(A2M-NH2-3)、 3-(甲基(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基)胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2M-CAR-3)、2-甲基-6-氯-N-(3-硝基-4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(A2N-N02-0)、 N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)-4-甲苯-I，3-二胺(A2N-NH2-0)、 5-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)-2-甲基苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-0)、 2-甲基-N- (4-甲基-3-硝基苯基)-6-吗啉基嘧啶-4-胺(A2N-N02-2)、 4-甲基-N1-Q-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，3- 二胺(A2N-NH2-2)、 2-甲基-5-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(A2N-CAR-2)、 2-甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-胺(A2N-N02-3)、 4-甲基-N1-Q-甲基-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基)苯-1，3- 二胺(A2N-NH2-3)、 3_(三氟甲基)-4-氯苯胺基甲酸4-硝基苯酯(3-CAR)、 4-(吡咯烷-I-基)丁胺基甲酸4-硝基苯酯盐酸盐(18-CAR)、 2-甲基-6-氯-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-N02-0)、 N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1，2- 二胺(A3-NH2-0)、 2-甲基-6-吗啉基-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-N02-2)、 N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1，2- 二胺(A3-NH2-2)、 2-甲基-6- (4-甲基哌嗪-I-基)-N- (2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A3-N02-3)、 或者N1-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基)苯-1，2- 二胺(A3-NH2-3)。
27.如权利要求I所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备预防和/或治疗哺乳动物的与蛋白激酶介导的信号转导通路失调，或者异常血管新生相关的疾病的药物中的应用。
28.如权利要求27所述的应用，其特征在于所述的疾病为肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑退化、动脉硬化、银屑病或炎症。
29.如权利要求28所述的应用，其特征在于所述的肿瘤为皮肤、脑部、肺部、淋巴细胞、肾脏、肝脏、胃、结肠、直肠、膀胱、头部、颈部、乳腺、甲状腺、食管、胰腺、前列腺或者妇产科的肿瘤，或者恶性血液病。
30.如权利要求27所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶，和/或前述激酶的各种突变型。
31.如权利要求30所述的应用，其特征在于所述的酪氨酸激酶为EGFR、HER-2、VEGFR-U VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRa、PDGFR^、c-KIT、CSF-1R、FLT-3、c_MET、FGFR-UTIE-2、p38 a、SRC、LCK、FYN 或 HCK ;所述的丝氨酸 / 苏氨酸激酶为 BRAF、CRAF、Aurora A 或Aurora B ;所述的突变型激酶为BRAF V599E。
32.如权利要求I所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有人肿瘤异种移植瘤抑制活性的药物中的应用。
33.如权利要求32所述的应用，其特征在于所述的人肿瘤异种移植瘤为移植于裸鼠的A549人肺癌。
34.如权利要求I所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有A549人肺癌细胞、HCTl 16人肠癌细胞、CEM人白血病细胞或MCA-MB-435人黑色素瘤细胞抑制活性的药物中的应用。
35.如权利要求I所述的化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备具有人脐静脉内皮细胞抑制活性的药物中的应用。
36.包含如权利要求I所述的脲类化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种如式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；以及其制备方法，其中间体及其应用。本发明的脲类化合物在生物学测试中，对于多种蛋白激酶具有不同程度的抑制活性，并且在体外抗人肿瘤细胞系和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖试验中分别显示具有不同程度的抗肿瘤细胞生长和抗血管新生活性，在动物体内也显示出较佳的抗肿瘤活性。
文档编号A61P17/06GK102731413SQ20111009556
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月15日 优先权日2011年4月15日
发明者周后元, 张庆文 申请人:上海医药工业研究院