专利名称：具有溶血栓活性的化合物、其制备方法、其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类杂环化合物，尤其涉及由多巴环合后与P6A或其类似物进行缀合或偶联后所得到的具有溶血栓活性的化合物以及该化合物的制备方法，本方面还涉及该化合物作为溶血栓剂，尤其是作为脑血栓治疗剂的应用，属于药物化学领域。
背景技术：
脑血栓以高发病、高致残和高死亡为特征。药物治疗，是临床治疗脑血栓的主要手段。针对脑血栓开发安全有效的药物，是新药研究与开发的热点之一。在脑血栓治疗药物中，溶血栓药物占有最重要的地位。在脑血栓治疗中，溶血栓药物降解血栓中的纤维蛋白成分，使血栓溶解实现血管再通。普遍认为，发病池内应用组织型纤溶酶原激活剂可获得确切疗效。不过，目前治疗栓塞性疾病使用的链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂等药物普遍存在出血倾向和免疫原性反应，一直存在安全性问题。寻找安全有效的脑血栓溶栓药物是溶血栓新药研究的热点之一。P6A (H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH)是纤维蛋白β链的一个降解产物具有良好的溶栓活性，不存在出血倾向和免疫原性反应。对Ρ6Α的结构进行修饰，得到 H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH 和 H-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH 两种类似物。它们也具有良好的溶栓活性，也不存在出血倾向和免疫原性反应。左旋多巴(3-羟基-L-酪氨酸)具有抗震颤麻痹作用，是人体内合成去甲肾上腺素及多巴胺等内源性物质的前体物质。左旋多巴经口服，首先到达胃，再排到十二指肠，然后到达小肠。在小肠上端左旋多巴进入血液，大约能通过“血脑屏障”进入中脑被黑质神经细胞或其他神经细胞摄取。在多巴脱羧酶的作用下，左旋多巴脱羧转变成多巴胺，发挥治疗帕金森病的功能。发明人预计左旋多巴的跨“血脑屏障”能力不仅能够在S-3-羧酸-6，7_二羟基-1， 2，3，4_四氢异喹啉(通式III，环化多巴，cDa)中体现，而且会因为分子的极性降低增强跨 “血脑屏障”能力。
权利要求
1.具有溶血栓活性的化合物，其结构为通式I或通式II所示HCTa^assX^ll^Lys-Ala-Pro-AA2-AA1-H II其中，AA1和AA2共同为一根共价键；或者AA1和AA2共同为一个Ar g ；或者AA1选自Al a、 Gly 或 Gln 时，AA2*Arg。
2.一种制备权利要求1的具有溶血栓活性的化合物的方法，包括将环化多巴的2 位氮分别与 H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、 H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH, H-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH 进行偶联或缀合，即得。
3.一种制备权利要求1所述通式II化合物的方法，包括(1)按照常规方法分别制备以下5种短肽H-Pro-Ala-LyS-0H、 H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OHH-Gln-A rg-Pro-Ala-Lys-0H ；将上述5种短肽对应的N-端和侧链分别用保护基保护肽；(2)按照常规方法制备3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸(cDa)，然后苄基化制备得到3S-6，7- 二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯；(3)按照常规方法将步骤(1)所制备的N-端和侧链保护的5种短肽分别连接到3S-6， 7- 二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯的2位氮上、脱去所有保护基，即得。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于所述的3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸由左旋多巴(Da)与甲醛缩合制备得到。
5.一种具有溶血栓活性的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
6.一种治疗脑血栓的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
7.权利要求1所述的化合物在制备溶血栓药物中的用途。
8.权利要求1所述的化合物在制备治疗脑血栓药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了具有溶血栓活性的化合物，其制备方法以及它们作为溶血栓剂的应用。将环化多巴的2位氮分别与H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH或H-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH进行偶联或缀合制备得到本发明化合物。采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价了本发明化合物的溶血栓活性，实验结果表明，本发明化合物具有优秀的溶血栓活性，临床上可作为溶血栓剂应用。采用大鼠脑血栓模型上进一步评价了本发明化合物对脑梗死的治疗作用，实验结果表明本发明化合物均具有优秀的脑组织保护作用，临床上可作为溶脑血栓剂应用。
文档编号A61P7/02GK102241740SQ201110105220
公开日2011年11月16日 申请日期2008年1月30日 优先权日2008年1月30日
发明者崔国辉, 彭师奇, 杨斌, 赵明 申请人:首都医科大学