专利名称：伪酸枣仁苷元在制备抗老年痴呆药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物，具体涉及假马齿苋提取物制备新型三萜类化合物在制备抗老年痴呆药物中的应用，尤其涉及伪酸枣仁苷元在制备抗老年痴呆药物中的应用。
背景技术：
老年性痴呆是一组以认知功能缺失为核心症状的综合征，是一种慢性进行性神经退行性疾病，是当今危害人类健康最常见的精神疾病。其中以阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)最为常见。据不完全统计，到2020年世界范围内老年痴呆患者人口将达300 万，另据2011年美国最新科学研究报告指出，中国作为一个即将进入老龄化的国家，其老年痴呆患者的数目正呈爆炸式增长，且痴呆患者年龄越来越年轻化。由于痴呆病的病程长， 确诊检验复杂，确诊后平均生存期短，因此在未来一段时间内，老年性痴呆病的诊断和治疗上仍是全人类的一大挑战。老年痴呆患者通常会出现记忆、思维、定向、理解、计算、语言等多种高级皮层功能的渐进性损害，这些损害可不同程度地干扰患者的工作、日常生活及社交，最终使患者丧失自理能力。老年痴呆症根据其病因主要分为脑变性疾病引起的痴呆 (阿尔茨海默病)、脑血管病引起的痴呆和混合型痴呆三大类。其中阿尔茨海默病在老年痴呆症的发病中最为普遍，大约占痴呆病人的50% 56%。目前研究表明，痴呆的发病机制主要有1、脑内蛋白成分异常沉积与神经变性性痴呆，包括Αβ沉积及引发的级联反应、 tau蛋白(中文)和细胞骨架的改变、α-共核蛋白和变性性痴呆、泛素-蛋白酶体通路异常与变性性痴呆。2、神经递质异常，包括乙酰胆碱、多巴胺系统、其它神经递质DA、5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸等异常。3、脑血管病变和脑组织损害。4、脑损害级联反应等。尽管对AD研究的历史超过百年，但由于AD确切的病因尚未充分阐明，所以还没有有效的治疗手段来预防、阻止或逆转AD过程(Harris JA,DevidzeN,Halabisky B,etal.Many neuronal and behavioral impairments intransgenic mouse models of Alzheimer's disease are independent ofcaspase cleavage of the amyloid precursor protein[J]. J Neurosci, 2010,30(1) :372-381)。目前的治疗手段主要是通过增强中枢神经系统的功能、减轻疾病出现的各种症状、延缓痴呆的发展等。美国食品药品监督管理局将AD治疗的药物分为胆碱酯酶抑制剂类和N-甲基-D-天门冬氨酸(N-Methyl-D-AspartathNMDA)受体拮抗剂类。应用较多，效果较明显的胆碱酯酶抑制剂是通过抑制胆碱酯酶的活性、减少乙酰胆碱的降解，从而增强胆碱能神经的功能来达到治疗目的的。目前，国内外应用比较多的此类药物有他克林(tacrine)、多奈哌齐(don印ezil)、利斯的明(revastigmine)、加兰他敏(galantamine) 和中国研制的石杉碱甲(huperzing)。谷氨酸盐是中枢神经系统中主要的兴奋性递质，在神经元可塑性方面及学习和记忆的基础结构之一的长时程增强效应中，都有着重要的作用。 NMDA受体是谷氨酸受体的一种，它的过度表达会引起兴奋性神经毒性，使钙离子迅速升高， 并诱导一系列的级联反应，最终导致神经细胞的死亡。美金刚(memantine)是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，与NMDA受体在特定位点结合，具中度亲和力。其只阻断病理状态下谷氨酸介导的兴奋性毒性，而保留NMDA受体的生理功能，是理想的NMDA受体拮抗剂。其它的药物。比如钙离子拮抗剂、非甾体抗炎药和他汀类药物等。但是，目前临床上应用的AD治疗的药物大多为改善症状的药物，并不能从根本上阻止或逆转AD的进展。而且有些药物疗效低，不良反应多，应用普遍不广泛。因此，寻找并开发高效低毒、价格低廉的抗老年痴呆症新药，是研究的重点。天然药物具有临床和民间应用和经验，疗效确切，其化学成分结构复杂、多样性高，可作为新药研发的先导化合物，对来源于植物的抗老年痴呆天然产物的寻找和活性筛选以及对天然产物的结构衍生化以发现高效、低毒、高特异性的抗老年痴呆药物是一条有效途径。中药预防和治疗老年痴呆的药物有石杉碱甲(胆碱酯酶抑制剂)、银杏叶提取物、儿茶酸、芹菜甲素、人参皂苷、绞股兰皂苷等。这些药物的疗效经过长期的临床验证，作用明确，疗效可靠。但传统中药也存在着成分复杂、制剂落后、机理不清、质量控制困难、服用不便等缺点。假马齿苋是玄参科植物假马齿苋Bacopamormieri^.)Wettst的全草，主要分布于福建，台湾，广东，云南及四川等省。采收于夏、秋季，全草入药。其味微甘、淡、性寒。中医医典记载具有解郁、益智、清热凉血，解毒消肿之功效。印度阿育吠陀医药体系(Ayurvedic system of medicine)认为假马齿苋能增强智力和改善记忆，具有延缓衰老、预防痴呆，镇静、催眠，抗老年痴呆之功效。其标准提取物制成的制剂已在印度国内上市，作为治疗记忆损伤和抗老年痴呆的辅助药物。但至今，假马齿苋中尚未开发出任何形式的药物。本发明人前期通过神经保护活性指导下的化学成分系统分离方法对假马齿苋药材进行了系统的活性成分研究，从假马齿苋提取物中纯化得到一个神经保护活性非常强的新型三萜类化合物Bacopaside I，如下结构式表示
权利要求
1.伪酸枣仁苷元在制备制备抗老年痴呆药物中的应用，其特征在于，所述伪酸枣仁苷元以下列结构式表示
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述伪酸枣仁苷元通过下列方法制备得到假马齿苋药材，粉碎，水煎煮三次，合并提取液，过滤除去沉淀，上清液通过大孔吸附树脂柱，依次以去离子水、0. 2 %的氢氧化钠、40 %乙醇、75 %乙醇、95 %乙醇洗脱；取75 %乙醇洗脱液，蒸去乙醇得干燥提取物假马齿苋总皂苷；取假马齿苋总皂苷，加水浸泡，加热煮沸，冷却后，加入阿拉伯糖苷酶溶液，65°C搅拌酶解，酶解结束后加热回流提取，收集提取液，滤过回收溶剂，即得伪酸枣仁苷元粗品；酸枣仁苷元粗品过葡聚糖凝胶色谱，甲醇洗脱，得到精制伪酸枣仁苷元。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为由伪酸枣仁苷元作为活性成分与药用辅料组成的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了伪酸枣仁苷元在制备制备抗老年痴呆药物中的应用，所述伪酸枣仁苷元如下列结构式本发明通过伪酸枣仁苷元对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的影响”，结果显示口服给药150mg/kg、50mg/kg、15mg/kg、5mg/kg剂量均有改善作用。伪酸枣仁苷元给药35mg/kg、15mg/kg及5mg/kg剂量组对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠具有一定的保护作用。伪酸枣仁苷元给药50mg/kg及15mg/kg对APP/PS1双转基因小鼠的记忆障碍有明显的改善作用。因此，伪酸枣仁苷元可用于制备抗老年痴呆药物，有较大的临床应用价值。
文档编号A61K31/58GK102389435SQ201110282810
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月22日 优先权日2011年9月22日
发明者刘晓军, 单磊, 张卫东, 徐希科, 李慧梁, 柳润辉, 沈云亨, 苏娟 申请人:中国人民解放军第二军医大学