专利名称：类萜类似物及其用于治疗神经病症的用途的制作方法
技术领域：
本申请涉及神经障碍(neurological disorder)的领域。更具体地说,本申请涉及类職(terpenoid)类似物(analogue)及其用于治疗疼痛的用途。
背景技术：
对于慢性疼痛，无论是伤害感受性的(nociceptive)或是神经性的(neuropathic)，都进行了深入的研究，对此投入了大量资源以开发镇痛药。众所周知，神经性疼痛是难以治疗的。目前神经性疼痛的治疗包括使用抗惊厥剂、抗抑郁剂、以及阿片样物质(opioid)。在镇痛所需的剂量下，它们通常无效或导致不可接受的副作用。袭击通常中年和老年人群之慢性进行性病症的神经性疼痛率预计持续攀升，远高于当前估计的目前超过1200万患者(仅北美洲)。与周围神经病相关的慢性疼痛已知在人中引起极大的痛苦，包括运动机能丧失(loss of mobility),劳动能力丧失(lost productivity),难以维持社会和家庭关系，以及抑郁。因此，尚未满足对于开发用于神经性疼痛之新治疗的医疗需求。神经性疼痛是由周围、中枢神经系统的损伤或病理变化引起的，通常会产生被描述为“灼痛(burning) ”、“电击(electric) ”、“刺痛(tingling) ”、“刺痛(shooting) ”性质的疼痛。神经性疼痛的其他特征包括痛觉过敏(hyperpathia)、感觉过敏(hyperesthesia)、感觉迟钝(dysesthesia)和感觉异常(paresthesia)。在感觉神经元中的电压门控钠离子通道在一些由周围神经损伤引起的慢性疼痛神经病中发挥至关重要的作用，例如由外伤、神经压迫(nerve compression)、糖尿病性神经病、病毒感染或化学治疗剂引起的那些。已发现表现出使用依赖性地阻断这些通道的化合物(包括抗惊厥剂、抗心律失常剂、局部麻醉剂、抗癫痫药、用于睡眠障碍的药物、抗偏头痛药和抗抑郁剂)有效地治疗中枢和周围神经系统的神经性疼痛和电紊乱(electricaldisorder)，这反过来提供了这些通道在此类疼痛状态中之重要性的临床支持。当前用于治疗神经性疼痛的常规药理学策略包括钠通道阻断剂、三环类抗抑郁剂、血清素重摄取抑制剂、抗惊厥剂、GABA B受体抑制剂、NMDA受体拮抗剂和表面制剂(topical agent)。瞬时型感受器电位香草素型(Transient Receptor PotentialVanilloid, TRP)拮抗剂通过在产生疼痛的末 梢区域(periphery)使伤害感受器沉默来防止疼痛。作用于TRP受体家族的化合物还可用于治疗在中枢和周围神经系统中的其他电紊舌L。这些药理学治疗的疗效通常受以下所限制:在镇痛所需剂量下的副作用、以及在一些情况下镇痛起效之前长时间的延迟、显著比例的对治疗不响应、以及成瘾的可能性。因此，需要新型制剂来治疗神经性疼痛。
就神经功能的抑制而言，多种天然来源的化合物表现出通过多种方法抑制神经元放电的能力，包括对神经细胞受体和相关的离子通道的作用。例如，类黄酮类、萜类(terpenes)、类職类(terpenoids)、人参阜苷类和多种其他的饮食和环境化合物已表明影响神经传递速率。Stotz等人描述了柠檬醛和柠檬醛的分离的醛和醇的顺式(CiS)或反式(trans)异构体(橙花醛，橙花醇，香叶醛，香叶醇)作为TRP离子通道之有效拮抗剂的作用(Stotz等，Citral Sensing by Transient Receptor Potential Channels in Dorsal RootGanglion Neurons.PLoS ONE(2008)，3(5):e2082)。对于用于治疗神经细胞传递之疾病(尤其是神经性疼痛)的替代治疗仍有需求。提供该背景信息的目的是介绍申请人认为与本发明可能相关的已知信息。并一定旨在承认也不应当解释为任何前述的信息构成针对本发明的现有技术。发明概述本发明的目的是提供用于治疗神经病症(neurological condition)(特别是例如一般性疼痛和神经性疼痛)的类萜类似物及其用途。用于疼痛的化合物通常还可用于治疗中枢和周围神经系统中的其他电紊乱。根据一个方面，提供了治疗神经病症的方法，其包括向人或动物施用治疗有效量的式I的萜类似物或其可药用异构体、盐 或酯:
权利要求
1.一种治疗神经病症的方法，其包括向人或动物施用治疗有效量的式I的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯:
2.根据权利要求1所述的方法，其中Y是CH2,W是CH3,且X是0-CH3、0-CH2-芳基、NH2、N (H) -CH3> N- (CH3) 2> N (H) -C ( = O)-芳基、N (H) -C ( = O) -CH3> N (H) -C ( = O)-芳基(OH)、SO2Me 或 SOMe。
3.根据权利要求1所述的方法，其中Y是C= 0，且X是H、OH、NH2N⑶_CH3、N- (CH3) 2、N (H)-芳基、N (Me) OMe、N (Me) OH 或 CF3。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述萜类似物是式Ia的化合物:
5.根据权利要求1所述的方法，其中: Y不存在；X 是 _C( = 0)H、-C( = O) CF3-COOH' -CH(OH) CF3 > -C(OH) (CF3)2' -C ( = O) N(Me)OMe'C ( = O) N (Me) OH、-CONH 芳基、-CONH2、-CONH 烷基、-CON (烷基)2~S02 芳基、-SO2 烷基、SO 烷基、-SO2NH 芳基、-SO2N(芳基)2、-SO2N (烷基)2、-SO2NH 烷基或 SO2NH2 ;并且 W是H、取代或未取代的C1至C2tl烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述萜类似物是: (E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、 (E)-((3, 7_ 二甲基羊-2,6_ 二稀基氧基)甲基)苯、.3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯酸、N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -3, 7- 二甲基羊-2,6- 二稀-1-胺、(E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)苯甲酰胺、(E) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(E) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、(E)-N-(3, 7-二甲基羊-2,6-二烯基)乙酸胺、(E) -3，7- 二甲基-N-苯基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-2-羟基苯甲酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、(E) -N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -3, 7- 二甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(Z) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(Z) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、(E) -N，3，7-三甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、.5- (2,6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-基)-2H-四唑、(E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺酰基)庚-1，5-二烯、(Z) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺酰基)辛-2，6-二烯、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)辛-2，6-二烯、(E) -N-羟基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、(E) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、(E) _2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚_1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-醇、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3,7- 二烯-2-酮、(E)-1,1,1-三氟_4，8- 二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7- 二烯-2-醇、(Z) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N-苯基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-苄基-2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -5,9- 二甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、(E) -4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-胺、(E) -6，10- 二甲基i^一碳-5， 9- 二烯-4-胺、(E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、 (E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-醇、 (E) -4-氨基-6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-1-醇、 (E) -3，7- 二甲基-1-苯基辛-2，6- 二烯-1-胺、或 (E) -4,8_ 二甲基-1-苯基壬-3, 7- 二稀 _2_ 胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述萜类似物配制成用于静脉内、表面、经口、鼻内、经直肠、肌内、皮内、阴道内或皮下施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述神经病症是疼痛。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
10.一种用于治疗神经病症的组合物，其包含式I的萜类似物:
11.根据权利要求10所述的组合物，其中Y是CH2,W是CH3,且X是0-CH3、O-CH2-芳基、NH2, N ⑶ _CH3、N- (CH3) 2> N ⑶-C ( = O)-芳基、N ⑶-C ( = O) -CH3> N ⑶-C ( = O)-芳基(OH)、SO2Me' SOMe。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中Y是C= 0，且X是H、OH、NH2N(H)-CH3>N- (CH3) 2、或 N (H)-芳基、N (Me) OMe、N (Me) OH、CF3。
13.根据权利要求10所述的组合物，其中所述萜类似物选自: (E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、 (E)-((3, 7_ 二甲基羊-2,6_ 二稀基氧基)甲基)苯、 .3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯酸、 N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -3, 7- 二甲基羊-2,6- 二稀-1-胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)苯甲酰胺、 (E) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(E) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、 (E)-N-(3, 7-二甲基羊-2,6-二烯基)乙酸胺、 (E) -3，7- 二甲基-N-苯基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-2-羟基苯甲酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、(E) -N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -3, 7- 二甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(Z) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(Z) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、(E) -N，3，7-三甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、5-(2,6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-基)-2H-四唑、(E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺酰基)庚-1，5-二烯、(Z) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺酰基)辛-2，6-二烯、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)辛-2，6-二烯、(E) -N-羟基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、(E) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、(E) _2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚_1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-醇、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3,7- 二烯-2-酮、(E)-1,1,1-三氟_4，8- 二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7- 二烯-2-醇、(Z) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N-苯基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-苄基-2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -5,9- 二甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、(E) -4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-胺、(E) -6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-4-胺、(E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、(E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-醇、(E) -4-氨基-6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-1-醇、(E) -3，7- 二甲基-1-苯基辛-2，6- 二烯-1-胺、(E) -4，8- 二甲基-1-苯基壬-3，7- 二烯-2-胺、及其组合。
14.根据权利要求10所述的组合物，其中所述萜类似物是式Ia的化合物:
15.根据权利要求10至14中任一项所述的组合物，其为用于静脉内、表面、经口、鼻内、经直肠、肌内、皮内、阴道内或皮下施用的形式。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的组合物，其中所述神经病症是疼痛。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述疼痛是神经性疼痛。
18.式I的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯在有此需要的对象中用于治疗神经病症的用途:
19.根据根据权利要求18所述的用途，其中Y是CH2,W是CH3,且X是0_CH3、O-CH2-芳基、NH2, N ⑶ _CH3、N- (CH3) 2> N ⑶-C ( = O)-芳基、N ⑶-C ( = O) -CH3> N ⑶-C ( = O)-芳基(OH)、SO2Me' SOMe。
20.根据权利要求18所述的用途，其中Y是C= 0，且X是Η、0Η、ΝΗ2Ν⑶_CH3、N_ (CH3) 2、或 N (H)-芳基、N (Me) OMe、N (Me) OH 或 CF3。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述萜类似物是式Ia的化合物:
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述萜类似物是: (E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、 (E)-((3, 7_ 二甲基羊-2,6_ 二稀基氧基)甲基)苯、 · 3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯酸、 N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -3, 7- 二甲基羊-2,6- 二稀-1-胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)苯甲酰胺、 (E) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(E) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、 (E)-N-(3, 7-二甲基羊-2,6-二烯基)乙酸胺、 (E) -3，7- 二甲基-N-苯基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-2-羟基苯甲酰胺、 (E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯酰胺、 (E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、 (E) -N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -3,7- 二甲基辛-2,6 二烯酰胺、 (Z) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(Z) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、 (E) -N，3，7-三甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、 · 5-(2,6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-基)-2H-四唑、 (E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺酰基)庚-1，5-二烯、 (Z) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺酰基)辛-2，6-二烯、 (E)-3，7-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)辛-2，6-二烯、 (E) -N-羟基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、(E) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (Z) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亚磺酰基)庚-1，5-二烯、 (E) _2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚_1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-醇、 (E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3,7- 二烯-2-酮、(E)-1,1,1-三氟-4，8- 二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7- 二烯-2-醇、 (Z) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -2，6- 二甲基-N-苯基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -N-苄基-2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -5,9- 二甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、 (E) -4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-胺、 (E) -6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-4-胺、 (E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、 (E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-醇、 (E) -4-氨基-6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-1-醇、 (E) -3，7- 二甲基-1-苯基辛-2，6- 二烯-1-胺、或 (E) -4,8_ 二甲基-1-苯基壬-3, 7- 二稀 _2_ 胺。
23.根据权利要求18 至22中任一项所述的用途，其中所述萜类似物配制成用于静脉内、表面、经口、鼻内、经直肠、肌内、皮内、阴道内或皮下施用。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的用途，其中所述神经病症是疼痛。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛。
全文摘要
本申请提供了式(I)的萜类似物或其可药用异构体、盐或酯，及其用于治疗神经病症(例如一般性疼痛和神经性疼痛)的方法和用途。这些萜类似物还可用于治疗其他中枢和周围神经系统中的电紊乱。还提供了合成所述式(I)的萜类似物的方法。式文档编号A61K31/08GK103153297SQ201180049817
公开日2013年6月12日 申请日期2011年9月14日 优先权日2010年9月14日
发明者马克·A·里德, 唐纳德·韦弗, 孙胜国, 亚历山大·麦克莱伦, 卢二虎 申请人:安元有限公司