专利名称：酰基苯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的具有降血糖作用和/或0细胞或胰腺保护作用的酰基苯衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含作为活性成分的这些化合物的药物组合物。
背景技术：
糖尿病是一种主要特征在于由于缺乏胰岛素作用而引起慢性高血糖状态的代谢性疾病。糖尿病的治疗一般通过药物疗法结合饮食疗法和运动疗法。使用中的口服降血糖药物(其为一类糖尿病治疗药物)的实例包括改善胰岛素抵抗的双胍类药物和噻唑烷二酮类药物；促进胰岛素从胰腺3细胞分泌的磺酰脲类药物和格列奈类药物；以及抑制糖吸收的a-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，据报道双胍类药物具有诸如消化道症状和乳酸性酸中毒的不良副作用；噻唑烷二酮类药物具有诸如体重增加和水肿的不良副作用；磺酰脲类药物和格列奈类药物具有诸如因长期使用引起的低血糖症或继发性衰竭的不良副作用；而a-葡萄糖苷酶抑制剂具有诸如腹泻的不良副作用。因此，需要研发能解决此类问题的口服降血糖药物。此外 ，近年来已研制出哌啶类化合物作为具有新结构的口服降血糖药物(参见例如专利文献1-4)。更进一步，已经公开了噁二唑类化合物(参见例如专利文献5或6)。引用目录 专利文献
专利文献 I: WO 07/116229 专利文献 2: WO 07/003960 专利文献 3: WO 07/003962 专利文献 4: WO 05/061489 专利文献 5: WO 11/016469 专利文献 6: WO 11/016470。
发明内容
本发明要解决的问题
然而，所述哌啶类化合物的问题在于不能容易获得充分的降血糖作用和P细胞或胰腺保护作用。因此，本发明的目的是提供具有未在上述专利文献中描述或提出的新结构、并具有优异的降血糖作用和P细胞或胰腺保护作用的化合物或其药学上可接受的盐；一种对由于异常糖代谢异常引 起血糖水平升高的I型糖尿病、2型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物；以及一种具有P细胞或胰腺保护作用的药物组合物。解决问题的方案 本发明提供:
(I)由通式⑴表示的化合物:
[化学式I]
权利要求
1.由通式⑴表示的化合物: [化学式I]
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示羟基C1-C3烷基或羟基C3-C4环烷基，其各自可被1-3个选自取代基亚组a的取代基取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1表示羟乙基、羟丙基、羟基异丙基或羟基环戊基，其各自可被I个选自取代基亚组a的取代基取代。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3表示C1-C4烷基或C3-C4环烷基，其各自可被1-3个卤素原子取代。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3表示异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基，其各自可被I个卤素原子取代。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4表示氟原子。
7.化合物，选自下列化合物: 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-N- [ (2S) -2，3- 二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺； N- [ (IS) -2-氨基-1-(羟甲基)-2-氧代乙基]-4- (5- {(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1, 2，4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IR)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IS)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-N- [ (2R) -2，3- 二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺；4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IS)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IR，2R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IR)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(2，2- 二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(环丁基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺； 2-氟_4_ {5-[ (IR) -1- {4-[ (1-氟环丙基)擬基]苯氧基}丙基]-1, 2, 4- 惡二唑-3-基}-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺； 2-氟-N-[(IR)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-{5-[(lR)-l-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺；和 2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-{5-[(IR)-1-(异丁酰基苯氧基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺。
8.4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-N- [ (2S) -2，3- 二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
9.N-[ (IS) -2-氨基-1-(羟甲基)-2-氧代乙基]-4- (5- {(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1, 2，4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
10.4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IR) -2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
11.4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IS) -2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
12.4- (5- {(IR) -1-[4-(环丙基擬基)苯氧基]丙基}-1，2，4_ 惡二唑-3-基)-N- [ (2R) -2，3- 二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
13.4- (5- {(IR) -1-[4-(环丙基擬基)苯氧基]丙基}-1，2，4_卩惡二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
14.4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N- [2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
15.4-(5-{(lR)-l-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IS) -2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
16.4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IR, 2R) -2-羟基环戊基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
17.4-( 5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IR) -2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
18.4-(5-{(IR)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IS, 2S) -2-羟基环戊基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
19.4-(5-{(IR)-1-[4-(2，2- 二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}_1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
20.4-(5-{(IR)-1-[4-(环丁 基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2-氟-N- [2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
21.2-氟-4-{5-[ (IR)-1-{4-[ (1-氟环丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1，2，4-卩惡二唑-3-基}-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
22.2-氟-N-[(IR)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-{5-[(IR)-1-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
23.2-氟4-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-{5-[(lR)-l-(异丁酰基苯氧基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
24.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24的药物组合物，其用于治疗I型糖尿病、2型糖尿病或肥胖症。
26.根据权利要求24的药物组合物，其用于保护P细胞或胰腺。
27.根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途。
28.治疗疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28的方法，其中所述哺乳动物是人。
全文摘要
提供具有优异的降血糖作用和β细胞或胰腺保护作用的化合物或其药学上可接受的盐，和对由于糖代谢异常引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物。公开了由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式1]
文档编号A61P19/06GK103249726SQ20118005965
公开日2013年8月14日 申请日期2011年10月13日 优先权日2010年10月14日
发明者山野井茂雄, 片桐隆广, 双木秀纪, 八田麻都佳, 松本康嗣, 高桥佳菜子, 吉富智美, 落合雄一 申请人:第一三共株式会社