专利名称：一种他莫昔芬孪药制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型他莫昔芬孪药及其制备方法，本发明同时涉及该类他莫昔芬孪药作为抗肿瘤疾病药物的应用。
背景技术：
乳腺癌是妇女最常见、死亡率最高的恶性肿瘤，也是临床上最常见的雌激素依赖性肿瘤。根据雌激素受体(estrogen receptor,ER)表型差异,乳腺癌被分为两种ER阳性乳腺癌和ER阴性乳腺癌，大约有2/3乳腺癌患者呈现ER阳性，肿瘤细胞的生长依赖于雌激素。随着肿瘤放化疗及分子靶向治疗、内分泌治疗的进展，乳腺癌的治疗已取得一定的疗效，但ER阳性乳腺癌内分泌治疗中存在着原发耐药和继发耐药，整体治疗效果不能令人满意，依然严重威胁着女性的生命，这就迫切需要寻找新的靶向性好、高效、低毒的新型抗肿瘤药物。他莫昔芬(Tamoxifen, ΤΑΜ,结构式II)又名三苯氧胺,是应用于临床的第一代内分泌治疗药物。他莫昔芬是一种人工合成的非固醇类雌激素受体拮抗剂，能与雌激素受体竞争性结合从而拮抗雌激素作用，抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的增殖。近20多年来，他莫昔芬一直用于ER阳性乳腺癌的内分泌治疗，它能使ER阳性乳腺癌患者的5年复发率和死亡率分别相对减少47%和26%。提示他莫昔芬具有作为新藤黄酸靶向修饰药效团的可能性。藤黄是藤黄属(Garcinia hanburyi Hook)所分泌的干燥树脂，它具有多种生物活性，包括解毒、抗炎、止血、抗癌以及驱虫性。藤黄主要的有效抗癌成分是新藤黄酸 (Gambogenic Acid, GNA,结构式 III)、藤黄酸(Gambogic acid, GA)。有证据表明，新藤黄酸的抗肿瘤活性约为藤黄酸的2倍，抗肿瘤作用尤为明显。相关研究发现，在抗肿瘤作用方面，新藤黄酸在体外能有效的抑制和延缓白血病细胞株L1210细胞周期进程；对艾氏腹水癌细胞有抑制作用，并呈现明显的剂量依赖性；同时能够抑制结肠癌、肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌细胞的增殖；动物实验结果也表明新藤黄酸可以抑制非小细胞肺癌细胞体内的生长。在抗肿瘤机制方面，有研究发现新藤黄酸可能通过诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期于G0/G1期来抑制肿瘤细胞的增殖。研究发现新藤黄酸可以诱导ER阴性乳腺癌MDA-MB-231 细胞的凋亡，对ER阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤的生长具有抑制作用。以上研究提示新藤黄酸是一种广谱抗肿瘤化合物，可能通过诱导细胞凋亡从而达到抑制肿瘤生长的作用，有望成为新型的抗肿瘤药物。结构式为
发明内容
本发明的目的是设计并合成具有高度乳腺组织亲和力的具有良好抗肿瘤活性的他莫昔芬孪药，为治抗肿瘤药物特别是抗乳腺癌药物寻找先导化合物。本发明的另一个目的在于提供合成该类化合物方法。本发明所述他莫昔芬孪药的具体结构可由下列结构式I来表示
(I)其中，R1=(CH2)nN(CH3)2, η = I 3 ;R2 = (CH2)nX,其中 X 为氢，卤素，羟基，η = I 3 ;R3为氢，羟基，甲氧基；R4和R5为下列任意一种取代基氢，直链或支链C1 Cltl烷基；C1 Cltl烷基取代酰基或芳基取代酰基，芳杂基。有益效果新藤黄酸在细胞及动物水平具有显著的广谱抗肿瘤作用已得到证实，但是其靶向性不高、毒性较大，他莫昔芬是非固醇类雌激素受体拮抗剂，能与雌激素受体竞争性结合从而拮抗雌激素作用。本发明而根据拼合原理，将新藤黄酸与他莫昔芬连接，合成新的孪药分子，通过靶向修饰新藤黄酸，提高其对ER阳性乳腺癌的特异性，从而减少剂量达到降低其毒性的目的，有望成为一种高效低毒的抗肿瘤新药。本发明中制备目标化合物所需的中间体合成方法参见文献J. Org. Chem. 1996年第61卷第3890-3893页。
具体实施例方式下面的实施例可使专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
合成路线(以R1 = (CH2)2N(CH3)2 ；R2 = CH2CH3 ;R3、R4 和 R5 均为氢为例)
权利要求
1.一种具有高度乳腺组织亲和性的高效抗肿瘤孪药，其特征在于由他莫昔芬和具有诱导肿瘤细胞凋亡功能的天然产物分子拼合而成，该化合物通式如(I)所示其中，R1 = (CH2)nN(CH3)2, η = I 3 ;R2 = (CH2)nX,其中X为氢，齒素，羟基，η = I 3 ;R3为氢，羟基，甲氧基；R4和R5为下列任意一种取代基氢，直链或支链C1 Cltl烷基K1 Cltl烷基取代酰基或芳基取代酰基，芳杂基。
2.权利要求I中所述的他莫昔芬孪药，其特征在于和他莫昔芬拼合的具有诱导肿瘤细胞凋亡功能的天然产物分子为新藤黄酸。
3.权利要求I中所述的他莫昔芬孪药，其特征在于具有高度的乳腺组织特异性。
4.权利要求I中所述的他莫昔芬孪药与酸或者碱所形成的盐，其特征在于包括该衍生物的无机酸盐，有机酸盐，无机碱盐，有机碱盐。
5.权利要求4中所述的他莫昔芬孪药，其特征在于包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、乳酸盐以及酸性氨基酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、碱性氨基酸盐、碱性含氮杂环盐。
6.根据权利要求I中所述的他莫昔芬孪药，应用于临床肿瘤治疗。
全文摘要
本发明提供一种他莫昔芬孪药的制备方法及其应用，将他莫昔芬与新藤黄酸以酯键结合形成他莫昔芬-新藤黄酸孪药。该孪药具有高度的乳腺组织特异性，该化合物相对于他莫昔芬具有更高的疗效，有望成为一种高效低毒的抗肿瘤新药。
文档编号A61P35/00GK102603766SQ20121005224
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月2日 优先权日2012年3月2日
发明者何烨, 周晶, 王科明, 许贯虹 申请人:南京医科大学第二附属医院