专利名称：哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明总的来说涉及如下领域硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂，例如哒嗪衍生物，以及该化合物在治疗和/或预防不同的人疾病，包括由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)， 优选SCDl介导的疾病，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等等中的用途。
背景技术：
酰基去饱和酶催化来源于饮食来源或肝脏中从新合成的脂肪酸中双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，它们催化S-9、S-6和S-5位上的双键加成。硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SOTs)在饱和脂肪酸的C9-C10位引入双键。优选的底物是棕榈酰-辅酶A(16 0)和硬脂酰-辅酶A(18 0)，它们分别被转化成棕榈油酰-辅酶A(16 I)和油酰-辅酶A(18 I)。得到的单不饱和脂肪酸是用于掺入磷脂类、 甘油三酯类和胆固醇酯类的底物。已克隆了许多哺乳动物S⑶基因。例如，已从大鼠克隆了两种基因(S⑶1，S⑶2)并且从小鼠克隆了四种S⑶基因(S⑶I、2、3和4)。尽管自从1970年代以来已知道S⑶在大鼠和小鼠中的基本生化作用(Jeffcoat, R.等，Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112 ； de Antueno, RJ, Lipids (1993)，Vol. 28，No. 4，pp. 285-290)，但只是最近才认为其与人类疾
病过程直接有关。
已在人中表征了单个S⑶基因，S⑶I。在Brownlie等，PCT公开的专利申请，WO 01/62954中描述了 SCD1，由此通过参考将该申请的公开内容以其全文并入。最近鉴别了第二种人SCD同工型，并且因为它与交替小鼠或大鼠同工型具有很少的序列同源性，所以将其命名为人S⑶5或hS⑶5 (PCT公开的专利申请，WO 02/26944，通过参考将该申请以其全文并入本文)。至今，还不知道特异性抑制或调节S⑶活性的小分子、药物样化合物。历史上将某些长链烃用于研究S⑶活性。已知的例子包括硫杂-脂肪酸、环丙烯类(cyclopropenoid) 脂肪酸和某些共轭的亚油酸异构体。具体地说，认为顺-12、反-10共轭的亚油酸抑制S⑶ 酶活性并且减少S⑶ImRNA的丰度，而顺_9、反-11共轭的亚油酸没有这种作用。也已知环丙烯类脂肪酸，例如在梧桐(stercula)籽和棉籽中发现的那些，抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)和锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别是苹婆酰和锦葵酰脂肪酸的C18和C16衍生物，在它们的C9-C10位上具有环丙烯环。这些物质被认为通过与该酶的直接相互作用，因此抑制S-9去饱和，来抑制SCD酶促活性。可以抑制SCD 活性的其它物质包括硫杂-脂肪酸，例如9-硫杂硬脂酸(也称为8-壬基硫代辛酸)和具有磺氧基(sulfoxy)部分的其它脂肪酸。这些已知的5 -9去饱和酶活性的调节剂不适用于治疗与S⑶I生物活性相关的疾病和障碍。该已知的SCD抑制剂化合物中没有一个对SCD或S-9去饱和酶是选择性的，因为它们也抑制其它去饱和酶和多种酶。硫杂-脂肪酸、共轭的亚油酸和环丙烯脂肪酸(锦葵酸和苹婆酸)在合理的生理学剂量下既没有活性，它们也不是SCDl生物活性的特异性抑制剂，相反它们证实对其它去饱和酶有交叉抑制作用，特别是环丙烯脂肪酸对S-5和S-6 去饱和酶的交叉抑制作用。缺乏S⑶酶活性的小分子抑制剂是大的科学和医学失望，因为现在证据使人不得不相信SCD活性与常见的人类疾病过程直接有关参见例如，Attie, A.D.等， “Relationship between stearoyI-CoAdesaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”，J.Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907 ；Cohen, P.等，“Role for stearoyl-CoA desaturase-lin leptin-mediated weight loss”, Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntamb i, J. M.等，“Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2002)，Vol. 99，No. 7，pp. 11482-6。本发明通过提供新类别的化合物解决了这一问题，所述化合物适用于调节SCD活性并且调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，并且所述化合物适用于治疗SCD-介导的疾病例如与血脂异常有关的疾病和脂质代谢的障碍，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等等。相关文献美国专利No. 6，677，452公开了新的吡啶甲酰胺或磺酰胺衍生物化合物。PCT公开的专利申请WO 03/075929、WO 03/076400和W003/076401公开了具有抑制组蛋白去乙酰酶酶促活性的化合物
发明内容
本发明提供了调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的哒嗪衍生物。还包括使用该衍 生物调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法和包含该衍生物的药物组合物。因此，一方面，本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异 构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药
权利要求
1.抑制人硬脂酰-辅酶A去饱和酶(hS⑶)活性的方法，它包括使hS⑶源与式(Ia)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药接触每个R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
2.治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的式(Ia)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药，
3.权利要求2的方法，其中所述哺乳动物是人。
4.权利要求3的方法，其中所述疾病或病况选自II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素 抗性、肥胖症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血脂异常和代谢综合征以及这些的任意組合。
5.权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是II型糖尿病。
6.权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是肥胖症。
7.权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是代谢综合征。
8.权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是脂肪肝。
9.权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎。
10.式(Ia)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的 盐、其药物组合物或其前药，
11.权利要求10的化合物，其中W是-N(R1)C(0)-并且V是-C ( = NH) _。
12.权利要求10的化合物，其中W是-N(R1)C^= NRla) _。
13.权利要求10 的化合物，其中 W 是-N(R1) C ( = NRla) N(R1)-或-N(R1) C ( = S) N(R1) _。
14.治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求10的化合物。
15.一种药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求10的化合物。其中
全文摘要
本发明涉及哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途。本发明还涉及治疗哺乳动物，优选人的SCD介导的疾病或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物式(Ia)的化合物其中x、y、W、V、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a被定义在本说明书中。还公开了包含式(I)的化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/00GK102600162SQ201210057740
公开日2012年7月25日 申请日期2006年2月8日 优先权日2005年2月9日
发明者H·W·戈施文德, M·D·温瑟尔, M·W·赫拉德, M·查菲弗, M·阿布里欧, N·查卡, R·卡姆博耶, S·斯维利多弗, S·肖德胡里, V·柯杜穆鲁, V·莱纳, 侯端杰, 傅建民, 刘世峰, 孙森根, 孙绍毅, 张载辉, 李文宝, 涂驰 申请人:泽农医药公司