专利名称：包装的抗微生物医疗装置及其制备方法
技术领域：
本发明涉及包装的抗微生物医疗装置及其制备方法。
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背景技术：
在美国，患者每年都要接受大量的手术操作。近期的数据显示每年大约进行两千七百万项手术操作。在所有病例中，大约百分之二至三会出现手术后或手术位点感染 (“SSIs”)。每年总计有超过675，000例SSIs。SSIs的出现通常与细菌相关，所述细菌可在手术中使用的可植入性医疗装置上形成菌落。在手术过程中，来自外界环境的细菌可进入手术位点并附着于医疗装置。具体而言，细菌可通过植入的医疗装置作为途径而播散到周围的组织中。医疗装置上的所述细菌菌落可导致感染和对患者的创伤。由此，SSIs会显著地增加患者的治疗费用。本领域中已经公开和/或举例说明了其中应用或整合了抗微生物剂的可植入性医疗装置。所述装置的实例已被公开于欧洲专利申请号EPO 761 243中。该申请中举例说明的实际装置包括French Percuflex导管。该导管在包括2，4，4'-三氯_2_羟基二苯醚 (Ciba Geigy Irgasan(DP300))和其它添加剂的涂布池中浸涂。然后可用环氧乙烧对该导管进行灭菌，其可保存30日。涂布了所述溶液的导管可表现出抗微生物特性，即，在将其置于生长培养基中并用微生物进行试验时，其在涂布后30日内能产生抑制区。该申请未明确公开灭菌温度，涂覆导管的保存温度。大多数可植入性医疗装置是被制备、灭菌和包裹在包装中，直至被打开而用于手术过程。手术期间，打开的包装，其中包括的包装组件，和医疗装置被暴露在手术室环境中， 来自空气的细菌可进入其中。赋予包装和包装组件抗微生物特性，可在包装一经打开后，基本上抑制包装和组件上的细菌菌落。抗微生物包装和包装组件，联合赋予医疗装置自身抗微生物特性将基本上确保灭菌医疗装置周围的抗微生物环境。发明概沭本发明涉及包装的抗微生物医疗装置及制备所述包装的医疗装置的方法。根据本发明的实施方案，将抗微生物剂布置在医疗装置的表面上。将医疗装置放置于包装或包装组件(诸如包装中的容器室)中，通过将其置于充分的条件下，使部分抗微生物剂从医疗装置转移至包装和/或容器室。抗微生物剂的转移量足以抑制医疗装置、包装和/或容器室上和周围的细菌生长。包装的抗微生物医疗装置的一个实施方案包括至少一个含有内部表面的包装，所述内部表面上布置了抗微生物剂，该抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合的抗微生物剂，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制包装上的细菌菌落；和至少一个被放置于包装中的医疗装置，该医疗装置具有一个和多个表面，该表面上布置了抗微生物剂，该抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制包装上的细菌菌落。包装的抗微生物医疗装置的另一实施方案包括这样的包装，其含有内部表面和用于固定医疗装置且位于包装内部的容器室。在该实施方案中，容器室的至少一个表面包括布置在其上的抗微生物剂，所述微生物剂的存在量足以基本上抑制容器室上的细菌菌落。 在可选的实施方案中，包装的内部表面和容器室的至少一个表面包括布置在其上的抗微生物剂，所述微生物剂的存在量足以基本上抑制包装和容器室上的细菌菌落。包装的医疗装置还包括至少一个放置在容器室内的医疗装置。医疗装置还含有一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂。医疗装置上抗微生物剂的存在量是足以基本上抑制医疗装置上的细菌菌落的量。布置在包装、容器室和医疗装置上的抗微生物剂可选自包括卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合的抗微生物化合物。另一实施方案是抗微生物缝合装置，其包括含有一个或多个表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物剂，抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制容器室上的细菌菌落；和放置于容器室中的缝合线，该缝合线包含一个或多个表面，其上布置了抗微生物剂，抗微生物剂选自齒代轻基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制缝合线上的细菌菌落。本发明还涉及制备包装的抗微生物医疗装置的方法，其包括如下步骤提供基本上不含抗微生物剂的包装和/或容器室；将医疗装置放置在包装或容器室内，所述医疗装置包含一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、 酰氧基二苯醚及其组合；将包装和/或容器室以及医疗装置置于足以将第一部分抗微生物剂从医疗装置转移至包装和/或容器室的条件下，同时将第二部分抗微生物剂保留在医疗装置的表面上，由此基本上抑制医疗装置、包装和/或容器室上的细菌菌落。
附图
简介图I显示了在55°C下，抗微生物剂从医疗装置向容器室的转移，作为时间函数。图2是显示在TSA培养板上用金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)攻击的容器室的摄影图像。图3是显示在TSA培养板上用表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)攻击的缝合线的摄影图像。图4是显示用抗微生物组合物涂布并暴露于耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌的缝合线束的扫描电子显微镜(“SEM”)图像。图5是显示未用抗微生物组合物涂布，暴露于耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌的缝合线束的扫描电子显微镜(“SEM”)图像。本发明实施方案详述包装的抗微牛物医疗装置包装的抗微生物医疗装置的一个实施方案包括至少一种具有内部表面的包装。该内部表面其上布置了抗微生物剂，抗微生物剂的存在量足以基本上抑制包装上的细菌菌落。包装的医疗装置还包括包括至少一个放置在包装中的医疗装置。该医疗装置还具有一个或多个表面，该表面上布置了抗微生物剂。医疗装置上存在的抗微生物剂的量足以基本上抑制医疗装置上的细菌菌落。布置在包装和医疗装置上的抗微生物剂可选自包括卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合的抗微生物化合物。在另一实施方案中，包括这样的包装，其含有内部表面和用于固定医疗装置且位于包装内部的容器室。在该实施方案中，容器室的至少一个表面包括布置在其上的抗微生物剂，所述微生物剂的存在量足以基本上抑制容器室上的细菌菌落。在可选的实施方案，包装的内部表面和容器室的至少一个表面包括布置在其上的抗微生物剂，所述微生物剂的存在量足以基本上抑制包装和容器室上的细菌菌落。包装的医疗装置还包括至少一个放置在容器室内的医疗装置。医疗装置还含有一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂。 医疗装置上抗微生物剂的存在量是足以基本上抑制医疗装置上的细菌菌落的量。布置在包装、容器室和医疗装置上的抗微生物剂可选自包括齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合的抗微生物化合物。另一实施方案是包含容器室的抗微生物缝合装置，所述容器室包含一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂，该抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，其量足以基本上抑制容器室上的细菌菌落；和放置在容器室中的缝合线，该缝合线包含一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂，抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，其量足以基本上抑制缝合线上的细菌菌落。本文所述医疗装置一般是可植入性医疗装置，包括但不限于单丝和复丝缝合线、 手术网诸如疝修复网、疝气栓、短接种衬垫、缝合线夹、缝合线锚、防止粘连的网和膜，和缝合线结夹。其中还包括具有可被吸收的和非可被吸收的的可植入性医疗装置。可被吸收的聚合物的定义是当被置于生理条件下时，可被身体在一段时间内降解和吸收的聚合物。可被吸收的医疗装置典型地采用众所周知的、常规的可被吸收的聚合物进行制备，所述聚合物包括但不限于乙交酯、丙交酯、乙交酯共聚物，或诸如聚二氧六环酮、聚己酸内酯、氧化再生纤维素及其等效物的聚合物的混合物。优选地，聚合物包括选自大于约70%的聚合乙交酯，大于约70%的聚合丙交酯，聚合的I，4- 二氧六环-2-酮，大于约70%的多肽、乙交酯和丙交酯共聚物，大于约70%的纤维素和纤维素衍生物的聚合材料。优选地，可被吸收的医疗装置由聚二氧六环酮、聚卡普隆，或乙交酯/丙交酯共聚物制成。可被吸收的医疗装置的实例包括单丝或复丝缝合线。复丝缝合线包括其中将多股丝线制成编织结构的缝合线。非可被吸收的医疗装置的实例包括单丝或复丝缝合线，手术网诸如疝修复网、疝气栓和短接种衬垫，其可以是聚合的或非聚合的。适用的抗微生物剂可选自(但并不限于)卤代羟基醚、酰氧基二苯醚或其组合。具体而言，抗微生物剂可以是卤代2-羟基二苯醚和/或卤代2-酰氧基二苯醚，如美国专利号 3，629，477中所述，可表示为下式
权利要求
1.一种抗微生物缝合装置，其包括含有一个或多个表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述容器室上的细菌菌落；和放置于容器室内的缝合线，该缝合线包括一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制缝合线上的细菌菌落。
2.根据权利要求I的缝合装置，其中缝合线具有包括抗微生物剂的聚合涂层。
3.根据权利要求2的缝合装置，其中缝合线由多条聚合物丝形成。
4.根据权利要求I的缝合装置，其中缝合线是单丝缝合线。
5.根据权利要求3的缝合装置，其中多条丝被制成编织结构。
6.根据权利要求5的缝合装置，其中多条丝由在生理条件下可被吸收的材料形成。
7.根据权利要求6的缝合装置，其还包括针。
8.根据权利要求I的缝合装置，其中容器室还包括用于固定缝合线的卷绕通道或固定件。
9.根据权利要求8的缝合装置，其还包括放置在卷绕通道或固定件上的纸或塑料盖， 其中盖包括一个或多个表面，所述表面上布置了所述抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述盖上的细菌菌落。
10.一种具有抗微生物特性的包装的缝合线，其包括包含内部表面的外部包装，所述内部表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述外部包装的所述内部表面上的细菌菌落；和缝合装置，其包括包含一个或多个表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述容器室上的细菌菌落；和放置于容器室内的缝合线，该缝合线包括一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制缝合线上的细菌菌落。
11.一种抗微生物缝合装置，其包括包含一个或多个表面的容器室，所述表面上布置了约5ppm-5000ppm的2，4，4’ -三氯-2’ -羟基二苯醚，来基本上抑制所述容器室上的细菌菌落；和放置于容器室内的细长编织缝合线，所述细长编织缝合线由多条聚合材料的丝形成，所述聚合物包含大于约70%聚合乙交酯且包含一个或多个表面，所述表面上布置了涂层，所述涂层包含形成膜的可被吸收的聚合物、基本上不溶于水的脂肪酸盐和约 30ppm-5000ppm的2，4，4’ -三氯-2’ -羟基二苯醚来基本上抑制所述编织缝合线上的细菌菌落。
12.—种根据以下方法制备的包装的抗微生物缝合线提供基本上不含抗微生物剂的容器室；将缝合线放置在容器室内，所述缝合线包含一个或多个表面，该表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合；将含有缝合线的容器室置于外部包装内；和将外部包装、容器室和缝合线置于足以将有效量的抗微生物剂从缝合线蒸发转移至容器室的时间、温度和压力条件下，同时在缝合线上保持有效量的所述抗微生物剂，由此基本上抑制缝合线和容器室上的细菌菌落。
13.制备包装的抗微生物缝合线的方法，其包括以下步骤提供基本上不含抗微生物剂的容器室；将缝合线放置在容器室内，所述缝合线包含一个或多个表面，该表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合；将含有缝合线的容器室置于外部包装内；和将外部包装、容器室和缝合线置于足以将有效量的抗微生物剂从缝合线蒸发转移至容器室的时间、温度和压力条件下，同时在缝合线上保持有效量的所述抗微生物剂，由此基本上抑制缝合线和容器室上的细菌菌落。
14.根据权利要求13的制备包装的抗微生物缝合线的方法，其中有效量的抗微生物剂在环氧乙烷灭菌过程期间被转移至容器室。
15.根据权利要求13的制备包装的抗微生物缝合线的方法，其中将外部包装、容器室和缝合线置于足以蒸发转移有效量的抗微生物剂的时间、温度和压力条件下的步骤包括以下步骤将含有容器室的外部包装及其中的缝合线放置在灭菌装置内；加热灭菌装置至第一温度；将灭菌装置中的压力调整至第一压力值；将蒸汽注入灭菌装置内，以便将外部包装、容器室和缝合线暴露于水蒸汽第一时间段；将灭菌装置中的压力调整至第二压力值；将化学灭菌剂导入灭菌装置中；将化学灭菌剂在灭菌装置中保持第二时间段从而使包装中充分量的微生物无法存活；从缝合线上除去残留湿气和化学灭菌剂；和干燥包装的抗微生物缝合线至需要的湿度水平。
16.根据权利要求15的制备包装的抗微生物缝合线的方法，其中导入化学灭菌剂的步骤包括将环氧乙烷气导入灭菌装置中。
17.具有抗微生物特性的包装的医疗装置，其包括至少一个气密的包含内部表面的包装，所述内部表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述包装上的细菌菌落；和至少一个放置在所述至少一个气密的包装中的可植入性医疗装置，所述医疗装置包含一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述医疗装置上的细菌菌落。
18.根据权利要求17的包装的医疗装置，其中所述医疗装置具有包含抗微生物剂的聚合涂层。
19.根据权利要求18的包装的医疗装置，其中所述医疗装置由多条丝形成。
20.根据权利要求19的包装的医疗装置，其中由多条丝形成的医疗装置是编织缝合线。的。
21.根据权利要求20的包装的医疗装置，其中编织缝合线在生理条件下是可被吸收
22.根据权利要求17的包装的医疗装置，其中装置是单丝缝合线。
23.根据权利要求22的包装的医疗装置，其中单丝缝合线由在生理条件下可被吸收的聚合材料形成。
24.根据权利要求17的包装的医疗装置，其中医疗装置选自手术网和膜，疝气栓、短接种衬垫和外科结夹。
25.—种具有抗微生物特性的包装的医疗装置，其包括至少一个包含内部表面的包装，所述内部表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述包装上的细菌菌落；和至少一个放置在所述至少一个包装中的可植入性医疗装置，所述医疗装置选自缝合线、手术网、疝气栓、短接种衬垫、缝合线夹、缝合线锚、防止粘连的网和膜，和缝合线结夹； 和所述医疗装置包含一个或多个表面，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述医疗装置上的细菌菌落。
26.根据权利要求25的包装的医疗装置，其中医疗装置选自手术网和膜，疝气栓、短接种衬垫和外科结夹。
27.根据以下方法制备的包装的医疗装置提供包含内部表面的包装，所述内部表面基本上不含抗微生物剂；将医疗装置放置在包装内，所述医疗装置包含一个或多个表面，该表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合；和将包装和医疗装置置于足以将有效量的抗微生物剂从医疗装置蒸发转移至包装的内部表面的时间、温度和压力条件下，同时在医疗装置上保持有效量的所述抗微生物剂，由此基本上抑制医疗装置和包装的内部表面上的细菌菌落。
28.制备包装的医疗装置的方法，其包括如下步骤提供包含内部表面的包装，所述内部表面基本上不含抗微生物剂；将医疗装置放置在包装内，所述医疗装置包含一个或多个表面，该表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自齒代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合；和将包装和医疗装置置于足以将有效量的抗微生物剂从医疗装置蒸发转移至包装的内部表面的时间、温度和压力条件下，同时在医疗装置上保持有效量的所述抗微生物剂，由此基本上抑制医疗装置和包装的内部表面上的细菌菌落。
29.具有抗微生物特性的编织缝合线，其包括由多条聚合物丝形成的细长编织结构，所述丝由在生理条件下可被吸收的聚合材料形成；和布置在所述细长编织结构上的涂层材料，所述涂层包含形成膜的可被吸收的聚合物， 基本上不溶于水的脂肪酸盐和有效量的抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、卤代邻羟基-二苯醚、酰氧基二苯醚及其组合，当所述缝合线被植入患者体内时，所述有效量足以基本上抑制所述缝合线上或其附近的微生物生长。
30.根据权利要求29的编织缝合线，其具有第一末端和第二末端，所述编织缝合线具有与其一个末端固定连接的针。
31.根据权利要求29的编织缝合线，其中所述抗微生物剂是卤代2-羟基二苯醚。
32.根据权利要求31的编织缝合线，其中所述抗微生物剂是2，4，4’-三氯-2’ -羟基二苯醚。
33.根据权利要求29的编织缝合线，其中所述抗微生物剂的所述有效量是足以提供针对所述装置表面上金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度的量。
34.根据权利要求33的编织缝合线，其中所述缝合线在生理缓冲液中进行所述浸泡7 日后，所述编织缝合线的所述表面上所述抗微生物剂的所述浓度大于针对金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度或约O. Olppm (wt. /wt.涂层)。
35.根据权利要求29的编织缝合线，其中所述有效量的所述抗微生物剂为约30ppm至约5，000ppm(wt./wt.缝合线)的2,4,4’ -三氯-2’-轻基二苯醚。
36.根据权利要求29的编织缝合线，其中所述在生理条件下可被吸收的聚合材料选自由大于约70%聚合乙交酯，大于约70%聚合丙交酯，聚合1，4_ 二氧六环-2-酮，大于约 70%多肽，乙交酯和丙交酯的共聚物，大于约70%纤维素和纤维素衍生物组成的聚合材料。
37.根据权利要求36的编织缝合线，其中所述可被吸收的聚合材料包含大于70%聚合乙交酯。
38.根据权利要求37的编织缝合线，其中所述包含大于70%聚合乙交酯的聚合材料上添加了足量的染料以便提供与哺乳动物组织的色对比。
39.具有抗微生物特性的编织缝合线，其包括由多条聚合材料的丝形成的细长编织结构，所述聚合材料包含大于约70%聚合乙交酷；布置在所述细长编织结构上的涂层材料，所述涂层包含形成膜的可被吸收的聚合物， 基本上不溶于水的脂肪酸盐和约30ppm-5000ppm的2，4，4’ -三氯-2’ -羟基二苯醚，以便当所述缝合线被植入患者体内时，其可基本上抑制所述编织缝合线上或其附近的微生物生长。
40.根据权利要求36的编织缝合线，其具有第一末端和第二末端，所述编织缝合线具有与其一个末端固定连接的针。
41.具有抗微生物特性的改进的编织缝合线，所述编织缝合线是由多条丝形成的细长编织结构，所述丝包含大于约70 %的聚合乙交酯且其上布置了涂层材料，所述涂层材料包含形成膜的可被吸收的聚合物和基本上不溶于水的脂肪酸盐，其中改进包括所述涂层中掺入了约30ppm-5000ppm(wt./wt.缝合线)的2,4,4’-三氯-2’ -轻基二苯醚生物剂，由此提供了 于生理缓冲液中在生理条件下浸泡所述编织缝合线7日后，所述编织缝合线的表面上所述2,4,4’-三氯-2’-轻基二苯醚浓度大于约O. Olppm,由此当所述缝合线被植入患者时，其可基本上抑制所述编织缝合线上或其附近的机会病原微生物生长。
42.根据权利要求33的编织缝合线，其中所述抗微生物剂的所述有效量足以在生理缓冲液中浸泡所述缝合线最少7日后，提供针对所述装置的表面上金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度。
全文摘要
一种抗微生物缝合装置，其包括含有一个或多个表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制所述容器室上的细菌菌落；和放置于容器室中的缝合线，该缝合线包括一个或多个表面，该表面上布置了抗微生物剂，所述抗微生物剂选自卤代羟基醚、酰氧基二苯醚及其组合，所述抗微生物剂的量足以基本上抑制缝合线上的细菌菌落；制备抗微生物缝合装置的方法；和具有抗微生物特性的编织缝合线，其包括由多条聚合物丝形成的细长编织结构，所述丝由在生理条件下可被吸收的聚合材料形成，和布置在所述细长编织结构上的涂层材料，所述涂层包括形成膜的可被吸收的聚合物，基本上不溶于水的脂肪酸盐和有效量的选自卤代羟基醚、卤代邻羟基-二苯醚、酰氧基二苯醚及其组合的抗微生物剂，当所述缝合线被植入患者体内时，所述有效量足以基本上抑制所述缝合线上或其附近的微生物生长。
文档编号A61B17/00GK102599953SQ20121007968
公开日2012年7月25日 申请日期2003年9月25日 优先权日2002年10月4日
发明者H·斯卡佐, J·A·费希尔, J·R·麥迪威特, R·塞温, S·露芬伯格 申请人:伊西康公司