专利名称：一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
冠心病心绞痛，属于中医学“胸痹心痛”的范畴，其发生多与年老体虚、饮食不当、 寒邪内侵、情志失调等因素有关。《金匮要略·胸痹心痛短气病》指出胸痹心痛的病因病机为“阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者。责其极虚也。今阳虚在上焦，所以胸痹心痛者。以其阴弦故也。”其明确的指出该病是胸阳极虚，阴寒之邪痹阻产生的正虚邪实证。”《素问·经脉》云“气绝则脉不通，脉不通则血不流。”王清任《医林改错》中指出“元气既虚，必不能达于血管，血管无气必停留为瘀”，“运血者，气也”，“血不自行，随气而行。”这些理论提示了气虚血瘀是胸痹的基本病机。心主血脉,赖心气以推动,心气不足,无力推动血脉运行，则血脉缓慢血脉瘀阻心脉不通，不通则痛，发为本病。目前中医药的治病方案多从益气活血、益气养阴、活血化瘀、化痰祛瘀、宣痹通阳、理气化瘀法等方面。 心绞痛属于冠心病中最常见的类型，是冠状动脉供血不足、心肌急剧且暂时缺血与缺氧所引起的临床综合征。近年来，冠心病心绞痛的发病率呈上升趋势，严重威胁着人类健康。长期临床实验表明，中医中药在辨证论治基础上治疗冠心病，通过整体调节，无论在减少不良反应的发生，还是在机体整体调节方面，均有着西医不可比拟的优势。近年来随着中医药在治疗冠心病心绞痛中的不断应用，随着中医药现代化进程的强势推进，国家投入大量的人力、物力进行相应的基础理论的研究，由此使得中药制剂在治疗冠心病心绞痛疗效方面有了显著的提高。本发明提供了一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其处方来源于蒙医验方，由广枣、丹参、丁香、冰片、天竺黄组成。蒙医药学有其自身的科学内涵和学术结构，有其独特的思维方式、理论基础和实践经验。尤其在悠久的临床医疗实践中，在治疗冠心病心绞痛方面积累了丰富的医疗经验。介于此，对于此中药制剂我们先后申请了以下4件发明专利并获得授权1.公开号CN1452998A，
公开日2003. 11. 05 ;2.公开号CN1686294A，公开 H 2005. 10. 26 ；3.公开号 CN1682891A,
公开日
2005. 10. 19 ；4.公开号 CN1718229A,
公开日2006.01.11。以上发明专利文件从不同的组分用量、不同的制备工艺等方面进行公开、 保护，而本申请专利是在此基础上进行大量的实验研究，以进一步完善工艺制备方法，提高制剂稳定性和生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量稳定，疗效可靠，生物利用度高的治疗冠心病心绞痛的中药制剂。本发明的另一目的在于提供该治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，该方法简便可行、符合口服药物体内吸收过程，最终制得的中药制剂稳定性好，疗效可靠显著。本发明技术方案是由下述步骤实现的A.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份；B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作
(I)取广枣、丁香药材，加入与药材重量为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇浸泡20 40min，加热回流提取I 3次，每次I 2小时，滤过，滤液减压回收乙醇后留用；药渣与天竺黄混合，加入与药材重量为5 8倍量的水，加热煎煮提取I 3次，每次 I 2小时,滤过,滤液留用；(2)取丹参药材，将其中80份粉碎成细粉，备用；剩余部分加入与药材重量比为 6 10倍、pH值为3. O 5. O的水浸泡20 40min后，加热回流提取I. 5 3小时，滤过， 滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5 8倍、pH值为5. 5 7. O的水，加热回流提取 I 2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为4 6倍、pH值为7. 5 8. 5的水，加热回流提取O. 5 2小时，滤过，滤液留用；(3)取冰片溶于乙醇中，加入与冰片药材重量为5 10倍量的β -环糊精饱和水溶液，搅拌，冷藏12h 36h，抽滤，滤过物经干燥即得包合物粉末，留用；(4)将上述(I)和⑵中所述的所有滤液混合，并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与上述⑵中所得的丹参细粉、⑶中所得的包合物粉末充分混匀后，即得总混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成各种口服制剂。本发明技术方案具体是由以下步骤实现的A.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份；B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作(I)取广枣、丁香药材，加入与药材重量为8倍量、浓度为70%的乙醇浸泡30min， 加热回流提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液减压回收乙醇后留用；药渣与天竺黄混合，力口入与药材重量为6倍量的水，加热煎煮提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液留用；(2)取丹参药材，将其中80份粉碎成细粉，备用；剩余部分加入与药材重量比为8 倍、PH值为4. O的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为6. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；(3)取冰片溶于乙醇中，加入与冰片药材重量为7倍量的环糊精饱和水溶液， 搅拌，冷藏24h，抽滤，滤过物经干燥即得包合物粉末，留用；(4)将上述(I)和(2)中所述的所有滤液混合，并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与上述⑵中所得的丹参细粉、⑶中所得的包合物粉末充分混匀后，即得总混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成各种口服制剂。 上述技术方案中最终制成的口服制剂是片剂、颗粒剂、丸剂或硬胶囊剂，其中各口服制剂的具体制备方法在于步骤(4)按如下方式操作丸剂将所得的总混合物与100目可压性淀粉混合，取出30%混合粉备用；备用粉加入5%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液混匀，24目制粒两次后形成丸芯，上锅滚动，撒药粉成丸，出锅干燥、筛分，制成丸剂。片剂将所得的总混合物，制粒，压制成片，包衣，制成片剂。
硬胶囊剂将所得的总混合物，加入适宜辅料，制粒，装胶囊，制成硬胶囊剂。颗粒剂将所得的总混合物制粒，干燥，制成颗粒剂。 对于上述技术方案中β -环糊精饱和水溶液，依据本领域的公知常识，由于在常温下β -环糊精的水溶性18. 5g/L，因此对于制备其饱和水溶液中β -⑶的用量与加水量的比例是本领域的公知技术，即称取18. 5gP -⑶，加入到IL水中，搅拌溶解而成。本发明的中药制剂具有活血化瘀，通经活络，行气止痛之功效，能够显著的扩张冠状动脉、改善心急缺血的功能，用于胸痹心血瘀阻证，症见胸痛、胸闷、心慌、气短等见上述证侯者。我们在实际的研究过程当中，相比于在先申请的4件发明专利，其主要的创造点在于药材的提取纯化方面，由此带来了显著的技术效果，其具体的有益效果如下。本发明的中药制剂由广枣、丹参、丁香、冰片和天竺黄5味药材组成，处方配比精简得当；方中对广枣、丁香2味药材进行醇提，滤液留用，药渣与天竺黄混合后，加水煎煮， 水液与下述的丹参提取液混合并醇沉，这样既全面的保留了有效成分，又能够精制纯化成分、简化操作过程，从而节约能源、缩小生产成本。对于丹参药材本发明申请的技术方案是采用全新的半仿生方法进行“活性成分”的混合提取，依次采用3种不同pH值的水进行回流提取，提取液再进行醇沉精制除杂。冰片味辛苦，性凉、无毒，有开窍醒神、清热止痛、散郁火、生肌之效，由于冰片极易升华，致贮存过程中含量容易下降，影响药物的疗效对于冰片。为避免冰片的升华，提高药物制剂的稳定性和疗效，因此我们将其溶于乙醇中，然后用 β_环糊精包合，增加了对光、热、湿的稳定性，降低了其挥发性，以保持最终制剂疗效的稳定性发挥。结合上述药材的提取方法，我们通过艰辛的创造性劳动，最终将其制成疗效显著的口服制剂。总之，本发明的提取纯化、成型的技术方案是我们在实际的研究过程中，通过不懈的摸索和偶然的发现，并全面的考究了该制剂的临床应用需求，合理的统筹、比对而得出的工艺路线，从而保证了最终制成的中药制剂的科学性、高效性。以下是对本发明内容详细的药效学试验研究，依据本发明的核心创新点在于药材的提取纯化工艺方面，并与我们先前公开的CN1452998A，CN1718229A, CN1682891A等4个专利文件进行对比后，经过合理的分析后，我们在药效学实验中以公开号CN1682891A的技术内容为对比，结合现代药理学的研究水平，我们通过对大鼠心肌缺血模型，小鼠耐缺氧能力，体外抗血栓，对犬急性心肌梗死范围的影响以及抗血小板聚集的作用的研究，以阐明本发明的药效学疗效。考虑到动物实验的可操作性，因此在药效学实验中我们将充分验证比较中间品药物组的药效，以下仅提供以最佳技术方案为代表的研究结果，本领域的技术人员完全可以由此推知其他参数点的有益效果，因此本发明技术内容和药效结果决不限于此范围。I试验材料及结果处理方法I. I试验药物的制备A本发明试验药物的制备(I)取广枣480g、丁香60g药材，加入与药材重量为8倍量、浓度为70%的乙醇浸泡30min，加热回流提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液减压回收乙醇后留用；药渣与天竺黄30g混合，加入与药材重量为6倍量的水，加热煎煮提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液留用；(2)取丹参240g药材，将其中80g粉碎成细粉，备用；剩余部分加入与药材重量比为8倍、pH值为4. O的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为6. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；(3)取冰片30g溶于乙醇中，加入与冰片药材重量为7倍量的环糊精饱和水溶液，搅拌，冷藏24h，抽滤，滤过物经干燥即得包合物粉末，留用；(4)将上述(I)和(2)中所述的所有滤液混合，并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与上述(2)中所得的丹参细粉、(3)中所得的包合物粉末充分混匀后，即得总混合物。临用前加生理盐水配制成O. 03g生药量/ml的药液，即得本发明中间品药物组。(5)将(4)中所得的总混合物与100目可压性淀粉混合，取出30%混合粉备用；备用粉加入5%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液混匀，24目制粒两次后形成丸芯，上锅滚动，视湿粒情况撒药粉成丸，出锅干燥、筛分，制成lOOOg，即得本发明丸剂组。(6)将(4)中所得的总混合物，加入适宜辅料，制粒，装胶囊，制成硬胶囊剂1000 粒，即得本发明硬胶囊剂组。(7)将(4)中所得的总混合物，制粒，压制成片，包衣，制成1000片，即得本发明片剂组(8)将(4)中所得的总混合物制粒，干燥，制成lOOOg，即得本发明颗粒剂组。
B.CN1682891A药物组的制备广率480g用10倍量的70%乙醇进行渗漉，收集渗漉液,减压浓缩至稠膏；丹参 240g先用12倍量的0. Olmol/LHCl进行渗漉，滤液用AB-8树脂进行吸附后，酸水洗4个柱体积后用95%乙醇洗脱3个柱体积，收集醇洗液；水渗漉后的丹参残渣再用14倍量的95% 乙醇渗漉，收集渗漉液，与上述洗脱液合并，减压浓缩至稠膏；天竺黄30g水提取2次，每次加水量为药材的10倍，加热时间为2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏；合并以上药液，浓缩，60°C真空干燥后，粉碎成细粉，备用；丁香60g用水蒸气蒸馏提取挥发油，用β-环糊精饱和后，与上述细粉、冰片30g混合均匀，备用；临用前加生理盐水配制成0. 03g生药量 /ml的药液，即得CN1682891A对比中间品组。I. 2试验动物昆明种小鼠，Wistar大鼠，由第四军医大学实验动物中心提供。I. 3试验方法观察比对垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血，小鼠耐缺氧能力，体外抗血栓，对犬急性心肌梗死范围的影响以及抗血小板聚集的作用。I. 4统计学处理实验结果以±s表示，采用t检验测定组间差异的显著性。2试验方法与结果2. I对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响取大鼠30只，随机分成3组生理盐水组、本发明中间品组、CN1682891A对比中间品组，各组分别灌胃给药，连续给药(剂量0. 7g生药量/kg) 5天后，从第6天开始，每组大鼠给药后30分钟，乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧固定于手术台，稳定15分钟，II联导描记正常心电图，然后，每只舌下静脉给脑垂体后叶素0. 6u/ml,体积均为Iml,注射后30s、2、5、10、 15、20min各时间点测心电图，进行组间t检验。结果见表I。表I 对垂体后叶素引起急性心肌缺血心电图的影响(i±s)
权利要求
1.一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成A.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份；B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作(1)取广枣、丁香药材，加入与药材重量为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇浸泡20 40min，加热回流提取I 3次，每次I 2小时，滤过，滤液减压回收乙醇后留用； 药渣与天竺黄混合，加入与药材重量为5 8倍量的水，加热煎煮提取I 3次，每次I 2小时,滤过,滤液留用；(2)取丹参药材，将其中80份粉碎成细粉，备用；剩余部分加入与药材重量比为6 10 倍、pH值为3. O 5. O的水浸泡20 40min后，加热回流提取I. 5 3小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5 8倍、pH值为5. 5 7. O的水，加热回流提取I 2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为4 6倍、pH值为7. 5 8. 5的水，加热回流提取O. 5 2小时，滤过，滤液留用；(3)取冰片溶于乙醇中，加入与冰片药材重量为5 10倍量的β-环糊精饱和水溶液， 搅拌，冷藏12h 36h，抽滤，滤过物经干燥即得包合物粉末，留用；(4)将上述(I)和(2)中所述的所有滤液混合，并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与上述(2)中所得的丹参细粉、(3)中所得的包合物粉末充分混匀后，即得总混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成各种口服制剂。
2.如权利要求I所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成A.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份；B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作(1)取广枣、丁香药材，加入与药材重量为8倍量、浓度为70%的乙醇浸泡30min，加热回流提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液减压回收乙醇后留用；药渣与天竺黄混合，加入与药材重量为6倍量的水，加热煎煮提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液留用；(2)取丹参药材，将其中80份粉碎成细粉，备用；剩余部分加入与药材重量比为8倍、 PH值为4. O的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为6. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水,加热回流提取I. 5小时,滤过,滤液留用；(3)取冰片溶于乙醇中，加入与冰片药材重量为7倍量的β-环糊精饱和水溶液，搅拌， 冷藏24h，抽滤，滤过物经干燥即得包合物粉末，留用；(4)将上述(I)和(2)中所述的所有滤液混合，并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与上述(2)中所得的丹参细粉、(3)中所得的包合物粉末充分混匀后，即得总混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成各种口服制剂。
3.如权利要求I或2所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于该中药制剂是片剂、颗粒剂、丸剂或硬胶囊剂。
4.如权利要求I所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于A.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份；B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作(I)取广枣、丁香药材，加入与药材重量为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇浸泡20 40min，加热回流提取I 3次，每次I 2小时，滤过，滤液减压回收乙醇后留用； 药渣与天竺黄混合，加入与药材重量为5 8倍量的水，加热煎煮提取I 3次，每次I 2小时,滤过,滤液留用；(2)取丹参药材，将其中80份粉碎成细粉，备用；剩余部分加入与药材重量比为6 10 倍、pH值为3. O 5. O的水浸泡20 40min后，加热回流提取I. 5 3小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5 8倍、pH值为5. 5 7. O的水，加热回流提取I 2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为4 6倍、pH值为7. 5 8. 5的水，加热回流提取O. 5 2小时，滤过，滤液留用；(3)取冰片溶于乙醇中，加入与冰片药材重量为5 10倍量的β-环糊精饱和水溶液， 搅拌，冷藏12h 36h，抽滤，滤过物经干燥即得包合物粉末，留用；(4)将上述(I)和(2)中所述的所有滤液混合，并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与上述(2)中所得的丹参细粉、(3)中所得的包合物粉末充分混匀后，即得总混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成各种口服制剂。
5.如权利要求4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于(1)取广枣、丁香药材，加入与药材重量为8倍量、浓度为70%的乙醇浸泡30min，加热回流提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液减压回收乙醇后留用；药渣与天竺黄混合，加入与药材重量为6倍量的水，加热煎煮提取2次，每次I. 5小时，滤过，滤液留用；(2)取丹参药材，将其中80份粉碎成细粉，备用；剩余部分加入与药材重量比为8倍、 PH值为4. O的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为6. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水,加热回流提取I. 5小时,滤过,滤液留用；(3)取冰片溶于乙醇中，加入与冰片药材重量为7倍量的β-环糊精饱和水溶液，搅拌， 冷藏24h，抽滤，滤过物经干燥即得包合物粉末，留用；(4)将上述(I)和(2)中所述的所有滤液混合，并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与上述(2)中所得的丹参细粉、(3)中所得的包合物粉末充分混匀后，即得总混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成各种口服制剂。
6.如权利要求4或5所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于 将所得的总混合物与100目可压性淀粉混合，取出30%混合粉备用；备用粉加入5%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液混匀，24目制粒两次后形成丸芯，上锅滚动，撒药粉成丸，出锅干燥、筛分，制成丸剂。
7.如权利要求4或5所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于 将所得的总混合物，制粒，压制成片，包衣，制成片剂。
8.如权利要求4或5所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于 将所得的总混合物，制粒，装胶囊，制成硬胶囊剂。
9.如权利要求4或5所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于 将所得的总混合物制粒，干燥，制成颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，它是以广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份作为原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
文档编号A61P9/10GK102614408SQ201210123918
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月25日 优先权日2012年4月25日
发明者赵涛 申请人:陕西步长制药有限公司