专利名称：复方丙酸氯倍他索与维a酸软膏剂的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及ー种复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂及其制备方法，主要用于治疗寻常性银屑病、皮炎、湿疹等疾病。
背景技术：
丙酸氯倍他索与维A酸均为常用的外用皮肤病治疗药物，疗效确切。丙酸氯倍他索(CP)是ー种强效激素，长期使用会导致皮肤萎缩等副作用，维A酸使用过程中常用的副作用是皮肤刺激性。另外，药物透皮吸收进入血液循环系统则会产生系统性的毒副作用。
本申请人的专利申请号03100627. 2公开了ー种丙酸氯倍他索与维A酸的复方制齐 ，通过两种药物配伍制剂组合，丙酸氯倍他索可以减轻维A酸的皮肤刺激性症状，而维A酸可以减轻丙酸氯倍他索引起的皮肤萎縮。临床实验结果表明，组成复方后，两者疗效增强，不良反应减轻。根据申请号03100627. 2公开的实施例配方制备样品，按照卫生部药政局主编的《新药(西药)临床试验指导原则》中的皮肤病皮肤外用药临床试验指导原则(1993)、国家药品监瞀管理局主编的《新药审批办法》(1999)、《临床试验管理规范(GCP)》的相关要求，本申请人开展了系统的临床试验。结果证明，与单方制剂相比，复方制剂的临床效果(有效率)明显优于单方制剂(有统计学差异)，而不良反应发生率明显低于单方制剂，显示了复方制剂配伍在临床治疗方面的优势。在以上配方的基础上，2004年，本申请人获得复方丙酸氯倍他索软膏剂的新药证书和生产批件，并一直在临床应用，主要用于寻常性银屑病的治疗。目前已成为国内银屑病临床治疗的主要药物之一。但以上配方产品存在的缺点为在高温40°C以上条件下，软膏剂膏体流动性增加，发生不可逆的两相分离，丙酸氯倍他索、维A酸在两相中溶解度不同，而导致药物在两相溶剂中进行分配，造成制剂产品含量分布不均，影响产品疗效，甚至产生毒副作用。因此产品在运输、储存过程中均要求温度保证在20°C以下。对以上配方进行分析上述配方存在两相基质。处方中一方面为黄凡士林、羊毛脂为主要成份的油相基质。另ー方面，丙酸氯倍他索、维A酸在油相基质不能完全溶解，为了保证药物分布均匀，首先将药物分别溶解于丙ニ醇、こ醇中，再与油相基质混合均匀。丙ニ醇、こ醇为互溶溶剂，成为配方中的醇相基质。丙ニ醇、こ醇形成的醇相基质与黄凡士林、羊毛脂的油相基质不能互溶，形成两相基质系统。为了两相基质系统能够乳化均匀，该配方中加入了吐温80、司盘60等乳化剤。吐温80为亲水性乳化剂、司盘60为亲油性乳化剂，均是针对水相、油相相互乳化而设计的乳化剤，而对于本处方中油相基质、醇相基质的乳化效果并不理想。产品在高温40°C条件下会发生相分离。特别是60°C以上条件下，整个膏体熔融成液体状态，可以明显地分为上下界限分明的两相液体系统。
发明内容
本发明目的提供一种复方丙酸氯倍他索与维A酸的软膏剂，该软膏剂即使在高温60 V条件下，不会发生两相分离，保持乳化均匀状态。
本发明所述的复方丙酸氯倍他索与维A酸的软膏剂，其特征在于，它是由下列用量为重量份的原料配制而成
丙酸氯倍他索10份
维A酸5份
十八醇400份ー 1400份
聚山梨酯80600份
司盘601500份
没食子酸丙酯40份
2，6-ニ叔丁基对甲酚40份
维生素E100份
枸櫞酸2份
液体石蜡2000-3000份
无水こ醇1200份
羊毛脂1200份
黄凡士林10903-12903份
该配方为两相系统，一方面是黄凡士林、羊毛脂为主要成份的油相系统，另一方面是以こ醇为主要成份的醇相系统。为了使两相乳化均匀，配方中加入了聚山梨酯80、司盘60等乳化剤。经过大量试验研究，在处方中加入适量的十八醇后，制备的软膏性状尤其稳定，在高温60°C条件下，仍不会发生两相分离，保持乳化均匀状态。另外，为了避免在处方中加入十八醇后，制剂的粘度较硬的现象，处方中加入液体石蜡调节制剂稠度。本发明所述的复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂制备方法，其制备步骤包括
I)将黄凡士林、羊毛脂加热熔化，100°C保温30分钟，冷却至70°C时，依次加入吐温80、司盘60、十八醇熔化均匀，继续加入液体石蜡，搅拌均匀，得a液。2)将枸櫞酸、没食子酸丙酷、丙酸氯倍他索溶于无水こ醇中；避光操作下，继续加入维A酸、维生素E、2，6- ニ叔丁基对甲酚，溶解完全，得b液。3)待a液冷至4(T45°C时，加入b液搅拌均质，操作过程注意避光、冲氮。搅拌均质膏体温度至30°C吋，膏体呈半凝固状态，测中间体合格，后灌装。本发明所述的复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂，在40°C条件下呈半固体流动状态，放置I个月后，膏体上下层药物含量均匀。所述的“含量均匀的含义”指上下层含量測定结果的差距不大于仪器测定误差，仪器测定误差范围〈2%。本发明所述的复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂，在60°C条件下呈熔融液体状态，未出现明显两相分离，呈现乳化均匀状态，
本发明与现有的技术的优点在于处方中加入十八醇后，对于油相、醇相的两相系统具有优良乳化剂的作用，能够使油相基质、醇相基质乳化均匀。制备的软膏剂在高温条件下，性状稳定、不会发生两相分离现象，含量均匀性好。以下实施例主要是用于进ー步说明本发明，而不是限制本发明的范围。实施例I-实施例4 :复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂的制备
权利要求
1.一种复方丙酸氯倍他索与维A酸的软膏剂，其特征是它由下列用量为重量份的原料配制而成 丙酸氯倍他索10份维A酸5份 十八醇400份ー 1400份 聚山梨酯80600份 司盘601500份 没食子酸丙酯40份 2，6-ニ叔丁基对甲酚40份 维生素E100份枸櫞酸2份 液体石蜡2000-3000份 无水こ醇1200份 羊毛脂1200份 黄凡士林10903-12903 份。
2.ー种制备权利要求书I所述的复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂的方法，其制备步骤 Cl)将黄凡士林、羊毛脂加热熔化，100°c保温30分钟，冷却至70°C时，依次加入吐温80、司盘60、十八醇熔化均匀，继续加入液体石蜡，搅拌均匀，得a液； (2)将枸櫞酸、没食子酸丙酷、丙酸氯倍他索溶于无水こ醇中；避光操作下，继续加入维A酸、维生素E、2，6- ニ叔丁基对甲酚，溶解完全，得b液； (3)待a液冷至4(T45°C时，加入b液搅拌均质，操作过程注意避光、冲氮，搅拌均质膏体温度至30°C吋，膏体呈半凝固状态，测中间体合格，后灌装。
全文摘要
本发明提供了一种复方丙酸氯倍他索与维A酸的软膏剂，它包括丙酸氯倍他索、维A酸和十八醇，该软膏剂在高温40℃甚至60℃条件下，仍然能保持均相系统，而不会发生两相分离，有效避免制剂在高温条件下含量不均的问题。主要用于治疗寻常性银屑病、皮炎、湿疹等疾病。
文档编号A61K31/203GK102641275SQ201210151379
公开日2012年8月22日 申请日期2012年5月16日 优先权日2012年5月16日
发明者付劼, 周海滨, 张新明 申请人:江苏圣宝罗药业有限公司