专利名称：氯法拉滨注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种氯法拉滨注射液及其制备方法。
背景技术：
氯法拉滨(Clofarabine)又名卢伐拉滨、克罗拉滨，由美国Bioenvision公司开发，Genzyme公司生产的一种核苷嘌呤类抗代谢药，用于治疗I 21岁顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病患者。氯法拉滨在细胞内被脱氧胞苷激酶转化成5’ -单磷酸代谢产物，接着被单磷酸和双磷酸激酶转化成有活性的5’ -三磷酸盐的形式，三磷酸氯法拉滨通过抑制核糖核酸还原酶和DNA多聚酶来抑制DNA的合成，对体外快速生长和静止的癌细胞都具有细胞毒作用。氯法拉滨为白色结晶性粉末，化学名为2_氯_9_(2_去氧_2_氟-@-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺，微溶于水，在水中的溶解度仅为0. 02%(w/v)，且水溶液放置过程中有微粒析出。因此，如何增强氯法拉滨的水溶性以及解决水溶液中微粒析出的问题，成为目前制备稳定性好的高浓度氯法拉滨注射液的难题之一。中国专利CN1887291A公开了一种含有氯法拉滨的药物组合物，其采用一定比例的烟酰胺或葡甲胺作为助溶剂，以提高氯法拉滨的溶解度和稳定性。然而，烟酰胺为维生素类药物，葡甲胺为诊断用药，两者均有自身的药理活性，添加这两种活性成分增加了注射剂用药的不安全性和复杂性。该专利还通过使用甘露醇作为赋形剂制备了氯法拉滨的冻干粉针剂。虽然粉针剂避免了水溶液中析出微粒等问题的出现，但冻干制剂工艺复杂，成本较高，工艺控制过程中无菌要求远高于注射液，且临床使用时需用氯化钠或者葡萄糖溶解稀释，增加了用药的复杂性。同样，中国专利CN101584672A公开的氯法拉滨药物组合物冻干粉针剂也存在这样的问题。综上所述，现有技术通常采用在处方中加入大剂量的增溶剂提高氯法拉滨的溶解度，然而，吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙二醇或聚氧乙烯蓖麻油等增溶剂都有一定的溶血性，有的增容剂如聚氧乙烯蓖麻油还会引起严重的过敏反应，引发的疼痛往往需要额外地加入苯甲醇。同时，现有技术提供的氯法拉滨冻干粉针剂，由于其在水中的溶解度低，导致所得的冻干产品的稳定性不高，不适合贮存。由此可见，现有的氯法拉滨注射剂在增强氯法拉滨的水溶性，以及解决水溶液中微粒析出的问题方面，均存在一定的局限性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种浓度较高、稳定性好、长期放置无不溶性微粒产生的氯法拉滨注射液。本发明的具体技术方案如下
一种氯法拉滨注射液，其组成为氯法拉滨0. 005 0. 025g/mL,氯化钠0. 045 0. 12g/mL，其余为pH调节剂和注射用水；所述pH调节剂调节注射液pH至6. 0 6. 5。
所述pH调节剂为pH=6. 2的枸橼酸盐缓冲液。所述枸橼酸盐缓冲液由0. 021g/mL的枸橼酸溶液与0. 5g/mL的氢氧化钠溶液混合rfu 。上述氯法拉滨注射液的制备方法，包括如下步骤
(1)称取氯化钠，加入处方量总体积90 95%的注射用水，加入针用活性炭，搅拌后脱炭，得到药液；
(2)取枸橼酸水溶液，加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.2，得到枸橼酸盐缓冲液；
(3)向步骤(I)得到的药液中加入氯法拉滨，加热至80°C，搅拌均匀，加入步骤(2)中制备得到的枸橼酸盐缓冲液，调节药液的pH至6. 0 6. 5，加入余量注射用水定容；
(4)将步骤(3)中得到的溶液经0.22um微孔滤膜过滤，灌装，压塞，扎盖，湿热灭菌，SP得成品。步骤(I)中针用活性炭的加入量为加入的注射用水总重量的0. 1%。步骤(4)中的湿热灭菌是在121°C的条件下灭菌15min。与现有技术相比，本发明涉及的氯法拉滨注射液具有如下优点
(I)氯法拉滨浓度更高。与现有的氯法拉滨注射液相比，本发明将氯法拉滨的浓度提高了 5倍以上，大幅度减少了临床应用中的输液量，降低了用药成本，增加了患者用药的顺应性。(2)稳定性好。本发明的氯法拉滨注射液质量稳定，长期放置无微粒析出。(3)适合更多类型的患者群体。在临床使用时可方便与多种药物配伍，也可加入到氯化钠或葡萄糖输液中给患者静脉滴注，增加了适合使用的患者群。
具体实施例方式以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于以下实施例。凡是不背离本发明的构思或对其所作的等同替代均包含在本发明的保护范围之内。表I为各个实施例中氯法拉滨注射液的处方量。表I
权利要求
1.一种氯法拉滨注射液，其特征在于其组成为氯法拉滨O. 005 O. 025g/mL,氯化钠O.045 O. 12g/mL,其余为pH调节剂和注射用水；所述pH调节剂调节注射液pH至6. O 6. 5o
2.根据权利要求I所述的氯法拉滨注射液，其特征在于所述pH调节剂为pH=6.2的枸橼酸盐缓冲液。
3.根据权利要求2所述的氯法拉滨注射液，其特征在于所述枸橼酸盐缓冲液由O.021g/mL的枸橼酸溶液与O. 5g/mL的氢氧化钠溶液混合而成。
4.上述任一权利要求所述的氯法拉滨注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)称取氯化钠，加入处方量总体积90 95%的注射用水，加入针用活性炭，搅拌后脱炭，得到药液；(2)取枸橼酸水溶液，加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.2，得到枸橼酸盐缓冲液； (3)向步骤(I)得到的药液中加入氯法拉滨，加热至80°C，搅拌均匀，加入步骤(2)中制备得到的枸橼酸盐缓冲液，调节药液的pH至6. O 6. 5，加入余量注射用水定容； (4)将步骤(3)中得到的溶液经O.22um微孔滤膜过滤，灌装，压塞，扎盖，湿热灭菌，SP得成品。
5.根据权利要求4所述的氯法拉滨注射液的制备方法，其特征在于步骤(I)中针用活性炭的加入量为加入的注射用水总重量的O. 1%。
6.根据权利要求4或5所述的氯法拉滨注射液的制备方法，其特征在于步骤(4)中的湿热灭菌是在121 °C的条件下灭菌15min。
全文摘要
本发明涉及一种氯法拉滨注射液，其组成为氯法拉滨0.005～0.025g/mL，氯化钠0.045～0.12g/mL，其余为pH调节剂和注射用水；所述pH调节剂调节注射液pH至6.0～6.5。本发明还涉及氯法拉滨注射液的制备方法。与现有技术相比，本发明涉及的氯法拉滨注射液具有如下优点(1)与现有的氯法拉滨注射液相比，本发明将氯法拉滨的浓度提高了5倍以上，大幅度减少了临床应用中的输液量，降低了用药成本，增加了患者用药的顺应性。(2)本发明的氯法拉滨注射液质量稳定，长期放置无微粒析出。(3)在临床使用时可方便与多种药物配伍，也可加入到氯化钠或葡萄糖输液中给患者静脉滴注，增加了适合使用的患者群。
文档编号A61K31/7076GK102697710SQ201210161689
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月23日 优先权日2012年5月23日
发明者郭昭 申请人:南京臣功制药股份有限公司