专利名称：一种氯法拉滨及其中间体化合物的制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种氯法拉滨及其中间体化合物的制备方法。
背景技术：
氯法拉滨是嘌呤核苷类衍生物，通过抑制核苷酸还原酶降低细胞内脱氧三磷酸核 苷储量，抑制DNA的合成；通过与DNA链结合，竞争性抑制DNA聚合酶，使DNA链的延长和修 复中止。所以，氯法拉滨具备潜在广谱抗肿瘤特性，目前，主要用于1 21岁复发或顽固性 急性淋巴细胞性白血病病人。现有技术J.Med. Chem.，1992，35 (2) :397、J. Med. Chem.，1986，29 (11) :2389 2392及W0 90/14352等公开了以饱和氨气醇溶液对(式II )化合物进行氨化反应、再通过 氢氧化锂水解脱保护基为主要技术特征的氯法拉滨(式I )制备工艺。但是，上述技术方 案的反应时间长达三天，(式II )化合物在饱和氨气醇溶液中氨化和水解反应的同时进行 容易产生杂质，影响最终产品质量和收率，且上述文献公开的技术方案最终产品收率仅为 42. 3%。如J.Med Chem 1986. 29 (11) 2389 2392 和 W090/14352 公开的技术方案，通过溴 代阿拉伯糖(III)与2，6- 二氯嘌呤(IV )缩合得式(VI)化合物，经氨化水解制得成品氯 法拉滨(I)。
该技术方案的缺陷在于在反应过程中，由式(VI)化合物转化为式(vn)化合物 时，嘌呤环6位氨化的同时，其保护基已部分水解，导致此步反应产物为混合物，严重影响 产品质量，氨化反应时间长达3天才能完成，且式(VI)化合物反应转化为式(I )化合物 的二步收率仅42.3%。又如 Organic Process Research & Development. 2004，8 :889 896 公开的方 法，通过溴代阿拉伯糖(m)与2-氯腺嘌呤(v)缩合得(vn)，经水解制得成品氯法拉滨 (I )。 该技术方案的缺陷在于式(V )化合物价格昂贵，是式(IV)的4倍左右。式 (vn)转化为式(I )化合物的水解一步收率也只有64%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的氯法拉滨的制备方法中反应时间 长、产品成本高、纯度低、反应收率低等缺陷，而提供了一种氯法拉滨及其中间体化合物的 制备方法。本发明的制备方法反应时间短，收率高，最终产品纯度高，生产成本低，操作简 单，易于产业化推广。本发明人在反复研究和创造性劳动的基础上改进了式(VI)化合物向式(I )化 合物转化中的氨化、脱保护基反应过程中的条件，使反应总时间由3天缩短至36小时。本 发明人发现，使用乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、苯甲醚、(； (；的醇或其混合物作为氨化反应的溶剂，基本不产生副反应，产率基本定量；再通过一定浓度氨_醇溶液脱保护基，可得 到高纯度氯法拉滨产物，成品经HPLC检测(色谱柱为ALLTIMAC18 5 MICRON 250*4. 6mm，流 动相为0. 01mol/l NH4H2P04和甲醇按70 30的混合液，检测波长210nm)，含量> 99. 5%, a -构型异构体< 0. 1%。因此本发明公开了一种如式I所示的氯法拉滨的制备方法，其包含下列步骤将 化合物通在氨的醇溶液中进行脱去羟基的保护基札和R2的反应，即可； 其中，礼为苯甲酰基，R2为苯甲酰基或乙酰基；所述的氨的醇溶液为氨的含量为 1 35% (w/w)的Q C4烷基醇溶液。其中，所述的氨的含量较佳的为5 10% (w/w)。所述的Q (4烷基醇较佳的为 甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种，优选甲醇。所述的(^ (；烷基醇与化合物通的体积质 量比较佳的为10 1 30 l(ml/g)。所述的反应的温度较佳的为0 50°C，更佳的为 20 30°C。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般可在20小时内完成反应。本发明中，所述的化合物通可由下列方法制得溶剂中，将化合物VI和氨进行氨化 反应，即可； 其中，礼为苯甲酰基，R2为苯甲酰基或乙酰基；所述的溶剂为乙醚、乙二醇二甲醚、 异丙醚和苯甲醚的一种或多种；氨在溶剂中的浓度为0. 10% (w/w)。其中，化合物VI与溶剂的质量体积比较佳的为1 10 1 75(g/ml)，更佳的为 1 30 1 35(g/ml)。氨在溶剂中的浓度较佳的为0.5% 2% (w/w) 0所述的溶剂较 佳的为乙二醇二甲醚。所述的反应的温度较佳的为0 50°C，更佳的为10 20°C。所述 的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般可在16小时内完成反应。本发明中，所述的化合物VI可由下列方法制得将化合物III和化合物IV进行亲核 取代反应，即可；
其中，R1和R2的定义均同前所述。本发明还涉及一种氯法拉滨的中间体化合物ΥΠ的制备方法，其包含下列步骤溶 剂中，将化合物VI和氨进行氨化反应，即可； 其中，R1和R2的定义，以及反应的各条件均同前所述。本发明的制备方法中，上述各优选条件可在不违背本领域常识的前提下任意组 合，即得本发明的各较佳实例。除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的制备方法中，反应条件温和，生产成本低，反应总时间短，操作简单，易于 产业化推广；反应过程副反应很小，整个过程可控性强，不需繁琐的精制过程即可制得高纯 度(HPLC为99. 2 99. 5% )氯法拉滨成品，且二步反应收率高达88. 95.8%。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下述各实施例中的化合物II，即为化合物VI中R1为苯甲酰基，R2为乙酰基时表示 的化合物。下述各实施例中的室温是指10 35°C。化合物II制备实施例4(^化合物1乂、10. 8g氢化钙、66g叔丁醇钾，投入到400ml乙腈中，20°C搅拌反应1 小时，滴加80g化合物III于400ml乙腈混合物，滴加毕，在20°C反应16小时，过滤，滤液浓缩 至干，过硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯4 1，洗脱得36g化合物II。按上述方法再重复制备2次，得化合物II 72g。所以，本实施例经三次制备，共得
7108g化合物II。实施例1 50g化合物II，投入到1.5L乙二醇二甲醚中，通入0.8% (w/w)氨气，20°C搅拌反 应16小时，减压回收溶剂至产物析出，加入6% (质量百分比)氨含量的甲醇溶液0. 8L， 20°C反应20小时，过滤，滤液减压回收甲醇至固体析出，加入新鲜甲醇0. 7L，加热至回流， 使固体溶清，自然冷却析晶，5°C左右过滤，真空80°C干燥得产物(I )28.0g(86.4% )， HPLC 99. 5%,甲醇母液回收得3. 0g(总收率95.8% )0实施例2 10g化合物II，投入到300ml乙醚及10 %氨含量的50ml甲醇中，室温搅拌反应 20小时，减压回收溶剂至产物析出，加入6% (质量百分比)氨含量的甲醇溶液160ml，室 温反应20小时，过滤，滤液减压回收甲醇至固体析出，加入新鲜甲醇140ml加热至回流，使 固体溶清，自然冷却析晶，5°C左右过滤，真空80°C干燥得产物(I )5.5g(85.0%)，HPLC: 99.2%，未考虑甲醇母液回收。实施例3:20g化合物II，投入到1. 5L乙二醇二甲醚中，通入氨气至饱和状态，15°C搅拌反应 16小时，减压回收溶剂至产物析出，加入20% (w/w)氨含量的甲醇300ml，15°C反应15小 时，过滤，滤液减压回收甲醇至固体析出，加入甲醇280ml加热至固体溶清，自然冷却析晶， 5°C左右过滤，真空80°C干燥得产物(I )1^，甲醇母液回收得1.28(总收率94.3%)。实施例4 20g化合物II，投入到0.6L乙二醇二甲醚中，通入0.5% (w/w)氨气，35 40°C 搅拌反应12小时，减压回收溶剂至产物析出，加入10% (w/w)氨含量的甲醇300ml，30°C 反应12小时，过滤，滤液减压回收甲醇至固体析出，加入甲醇280ml加热至固体溶清，自然 冷却析晶，5°C左右过滤，真空80°C干燥得产物(I )10.6g，甲醇母液回收得0.8g(总收率
88. 1% ) o实施例5 20g化合物II，投入到200ml异丙醚中，通入0. 1% (w/w)氨气，0 10°C搅拌反应 12小时，减压回收溶剂至产物析出，加入(w/w)氨含量的乙醇300ml，50°C反应12小时， 过滤，滤液减压回收乙醇至固体析出，加入甲醇280ml加热至固体溶清，自然冷却析晶，5°C 左右过滤，真空80°C干燥得产物(I )10.68，甲醇母液回收得0.88(总收率88.1%)。实施例6 20g化合物II，投入到200ml苯甲醚中，通入2% (w/w)氨气，40 50°C搅拌反应 12小时，减压回收溶剂至产物析出，加入35% (w/w)氨含量的异丙醇300ml，0°C 20°C反 应12小时，过滤，滤液减压回收异丙醇至固体析出，加入甲醇280ml加热至固体溶清，自然 冷却析晶，5°C左右过滤，真空80°C干燥得产物(I )10.6g，甲醇母液回收得0.8g(总收率
88. 1% ) o对比实施例5. lg化合物II，投入到100ml，0°C左右饱和氨-乙醇溶液中，搅拌下，自然升温 至室温反应3天，TLC(环己烷乙酸乙酯2 1)跟踪至原料点消失，减压蒸除溶剂，残留 物溶于100ml乙腈与60ml水的混合液中，加入0. 92g氢氧化锂，室温反应3小时，TCL(氯仿甲醇5 1)跟踪，至反应完全，冷却，冰醋酸中和，减压蒸除溶剂，用水重结晶得产物 (1)1. 4g(42. 3% )，HPLC :99%。
权利要求
一种如式Ⅰ所示的氯法拉滨的制备方法，其特征在于包含下列步骤将化合物Ⅶ在氨的醇溶液中进行脱去羟基的保护基R1和R2的反应，即可；其中，R1为苯甲酰基，R2为苯甲酰基或乙酰基；所述的氨的醇溶液为氨的含量为1～35％(w/w)的C1～C4烷基醇溶液；所述的氨的含量较佳的为5～10％(w/w)。FSA00000202281900011.tif
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的q C4烷基醇为甲醇、乙醇和 异丙醇的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的Ci c4烷基醇与化合物vn 的体积质量比为10ml lg 30ml lg。
4.如权利要求1 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为0 50°C，更佳的为20 30°C。
5.如权利要求1 4任一项所述的制备方法，其特征在于所述的反应的时间较佳的 以检测反应完全为止。
6.如权利要求1 5任一项所述的制备方法，其特征在于所述的化合物通由下列方 法制得溶剂中，将化合物VI和氨进行氨化反应，即可； 其中，礼为苯甲酰基，R2为苯甲酰基或乙酰基；所述的溶剂为乙醚、乙二醇二甲醚、异丙 醚和苯甲醚中的一种或多种；氨在溶剂中的浓度为0. 10% (w/w)，较佳的为0.5% 2% (w/w)。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI与溶剂的质量体积比 为 lg 10ml lg 75ml，更佳的为 lg 30ml lg 35ml。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为0 50°C，较 佳的为10 20°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
9.如权利要求6 8任一项所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方 法制得将化合物III和化合物IV进行亲核取代反应，即可； 其中，礼和R2的定义均如权利要求6所述。
10. 一种氯法拉滨的中间体化合物通的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂中，将化合物VI和氨进行氨化反应，即可； 其中，礼和R2的定义，以及反应的各条件如权利要求6 9任一项所述。
全文摘要
本发明公开了一种如式Ⅰ所示的氯法拉滨的制备方法，其包含下列步骤将化合物Ⅶ在氨的醇溶液中进行脱去羟基的保护基R1和R2的反应，即可；其中，R1为苯甲酰基，R2为苯甲酰基或乙酰基；所述的氨的醇溶液为氨的含量为1～35％(w/w)的C1～C4烷基醇溶液。本发明还公开了氯法拉滨的中间体化合物Ⅶ的制备方法。本发明的制备方法反应时间短，收率高，最终产品纯度高，生产成本低，操作简单，易于产业化推广。
文档编号C07H19/19GK101891788SQ20101023457
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月23日 优先权日2010年7月23日
发明者孙恺, 孙珩, 朱阳, 杨立平, 王恽青, 陆世红, 魏宪民, 龚玲 申请人:上海医药集团股份有限公司