专利名称：一种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及ー种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂及其制备方法。
背景技术：
妇科感染疾病是ー类常见病和多发病，念珠菌性阴道炎是ー种常见的粘膜念珠菌感染，大部分妇女均有过此菌的感染史，不少患者有重复感染史。研究表明ロ服避孕药、糖尿病、免疫缺陷及长期应用抗生素、环境因素、营养状况等均与此病发生有夫。80% 90%的念珠菌性阴道炎是由白念珠菌所致。近年来，随着人们生活方式的改变和饮食习惯的变化，工作压力、抗生素滥用等原因，念珠菌性阴道炎的发病率也在逐渐增加。临床常用的治疗药物有制霉菌素霜剂、栓剂、阴道片剂，克霉唑、咪康唑、甲硝唑、环丙沙星等栓剂、霜剂等。但这些剂型存在起效慢，药物在阴道内分布不均匀，从而导致疗效不稳定，易复发的缺 点。ロ服疗法具有方便和无局部刺激的优点，但全身用药副作用较大，且病灶部位药物浓度低，也进ー步影响了疗效。近年来，阴道泡腾片发展较快，该剂型与传统栓剂和霜剂相比，具有起效快，药物在阴道内分布均匀，疗效高的优点，迅速获得了市场和患者的认可。盐酸特比萘芬是近年来发展起来的ー种丙烯胺类抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌活性高、起效迅速的特点。其作用机制为通过抑制角鲨烯环氧化酶的活性来干扰真菌细胞膜的主要成分麦角留醇的早期生物合成，抑制角鲨烯的环氧化，从而导致麦角留醇的缺乏及细胞内角鲨烯的聚积，使真菌细胞中毒死亡。药物敏感性表明，盐酸特比萘芬对多种致病真菌具有较强的体外抗菌活性，对假丝酵母菌在低浓度下即具有抑杀作用，其对白假丝酵母菌的最低抑菌浓度仅为酮康唑的几十分之一。动物体内药效学实验表明，盐酸特比萘芬能有效地治疗白假丝酵母菌引起的阴道感染。药动学研究表明，盐酸特比萘芬有较强的亲脂性和亲角质性，组织浓度明显高于血浆浓度而且维持时间久，因此为临床上用于治疗念珠菌性阴道炎提供了依据。目前关于盐酸特比萘芬的阴道泡腾剂已有上市产品销售，但是患者使用后，发现有诸多不方便因素，如由于其组方中应用了大量水不溶性辅料，患者用药后这些物质易残留于阴道壁褶皱中不易排出。此外，我们在试验研究中，我们意外的发现盐酸特比萘芬遇水后发粘，容易聚集成大块状，这使得原料微粉化的效果降低了许多，进而影响到本品的疗效，而且特比萘芬残留药物渗漏到衣物上后很难清洗干净。另外，现有特比萘芬阴道泡腾片所采用制粒エ艺采用无水こ醇作为润湿剂，不利于环保要求，而且对车间防爆要求高，存在一定的危险性。
发明内容
为克服以上方案的不足之处，本发明的目的是在于提供ー种在体内能分布均匀的、易清洗的、具有生物粘附性的盐酸特比萘芬阴道泡腾片，并提供上述药物制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案—种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂，其特征在于，所用原料的重量份配比为
盐酸特比萘芬3份 10份
泡腾剂30份 50份
吐温80O. 5份 3份
生物粘附剂O. 5份 3份
填充剂和润滑剂35份 65份所述的泡腾剂包括酸源和碱源两部分组成，酸源选自无水柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、硼酸、磷酸ニ氢钠、磷酸ニ氢钾、酒石酸氢钾中的ー种或几种，碱源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的ー种或几种，酸源和碱源的质量比为I. O 1.5 I。所述的生物粘附剂为脱こ酰壳多糖、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的ー种或几种。
所述填充剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的ー种或几种；所述润滑剂包括十二烷基硫酸钠、聚こニ醇4000 10000、氯化钠、醋酸钠、硬脂酸富马酸钠中的ー种或几种。用于制备ー种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂的方法，其特征在于包括如下步骤(I)取各重量份的原料分别干燥至水分I. 0%以下，粉碎过100目筛后备用；(2)将备好的盐酸特比萘芬与吐温80充分混匀后再加入备好的泡腾剂、生物粘附齐U、填充剂，并充分混合均匀，采用干法制粒エ艺制粒；(3)将颗粒与备好的润滑剂充分混合均匀，取样检测中间体含量，确定片重；(4)将合格颗粒采用异型冲模压片；(5)将合格片剂采用双铝塑包装，即得。吐温80作为表面活性剂，解决了盐酸特比萘芬遇水发粘的缺陷，同时由于吐温80具有增溶作用，提高了盐酸特比萘芬在水中的溶解度，发泡量检查试验中显示本品泡腾后无团块聚集现象。填充剂、润滑剂和生物粘附剂均采用水溶性辅料，泡腾后在体内无残留，易清洗，提高了患者用药的顺应性。另外，本发明独创性的将生物粘附技术应用于阴道泡腾片中，采用具有生物粘附性能的水溶性高分子材料作为生物粘附剂，体外试验显示本品泡腾后能均匀地涂布于试管壁上并悬停长达I小时以上，由于阴道内褶皱较多，因此在体内泡腾后，药物粘附于阴道壁上的时间会更长，防止药物短期内从阴道内流出，从而进ー步提高了盐酸特比萘芬的疗效。
具体实施例方式以下将通过具体实施例来更好的解释本发明的生物粘附性的阴道泡腾片剂处方及制备，但这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。实施例I :原料重量
盐酸特比萘芬 50g 吐温8030g
酒石酸225g
碳酸钠150g
甘露醇932.5g
羧甲基纤维素钠 37.5g聚こニ醇6000 75g制法(I)取各重量的原料分别干燥至水分I. 0%以下，粉碎过100目筛后备用；(2)将备好的盐酸特比萘芬与吐温80充分混匀后再加入备好的泡腾剂、生物粘附齐U、填充剂，并充分混合均匀，采用干法制粒エ艺制粒；(3)将颗粒与备好的润滑剂充分混合均匀，取样检测中间体含量，确定片重；(4)将合格颗粒采用异型冲模压片，得片剂1000片；(5)将合格片剂采用双铝塑包装。实施例2
原料重量
盐酸特比萘芬 50g 吐温8016g
无水柠檬酸200g
碳酸氢钠150g
乳糖229g
羧甲基纤维素钠 20g
十二焼基硫酸納 35g制法同实施例I。实施例3 原料重量
盐酸特比萘芬50g
吐温80IOg
无水柠檬酸113g 碳酸钠9g
碳酸氢钠78g
甘露醇220g
羧甲基纤维素钠5g
硬脂酸富马酸钠15g制法同实施例I。对本发明生物粘附性的阴道泡腾片加速试验考察对以上3个实施例所制备的泡腾片进行加速试验考察，以评价本发明所制样品的质量。试验方法将以上3个实施例所制备的样品于高温40°C，相対湿度75%条件下加
速6个月，对各样品进行质量检测，得到数据结果如下
权利要求
1.ー种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂，其特征在于，所用原料的重量份配比为盐酸特比萘芬3份 10份泡腾剂30份 50份吐温80O. 5份 3份生物粘附剂O. 5份 3份填充剂和润滑剂35份 65份
2.根据权利要求I所述的ー种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂，其特征在于所述的泡腾剂包括酸源和碱源两部分组成，酸源选自无水柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、硼酸、磷酸ニ氢钠、磷酸ニ氢钾、酒石酸氢钾中的ー种或几种，碱源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的ー种或几种，酸源和碱源的质量比为I. O 1.5 I。
3.根据权利要求I所述的ー种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂，其特征在于所述的生物粘附剂为脱こ酰壳多糖、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的ー种或几种。
4.根据权利要求I所述的ー种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂，其特征在于所述填充剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的ー种或几种；所述润滑剂包括十二烷基硫酸钠、聚こニ醇4000 10000、氯化钠、醋酸钠、硬脂酸富马酸钠中的ー种或几种。
5.制备权利要求1、2、3、4所述的ー种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂的方法，其特征在于包括如下步骤 (1)取各重量份的原料分别干燥至水分1.0%以下，粉碎过100目筛后备用； (2)将备好的盐酸特比萘芬与吐温80充分混匀后再加入备好的泡腾剂、生物粘附剂、填充剂，并充分混合均匀，采用干法制粒エ艺制粒； (3)将颗粒与备好的润滑剂充分混合均匀，取样检测中间体含量，确定片重； (4)将合格颗粒采用异型冲模压片； (5)将合格片剂采用双铝塑包装，即得。
全文摘要
本发明公开了一种具有生物粘附性的阴道泡腾片剂及其制备方法，其特征在于，所用原料为盐酸特比萘芬、泡腾剂、吐温80、生物粘附剂、填充剂和润滑剂，所述的泡腾剂包括酸源和碱源两部分组成，所述的生物粘附剂为脱乙酰壳多糖、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或几种，同时提供了药物制剂的制备方法，本发明所制成的泡腾片在体内能分布均匀的、易清洗的、具有生物粘附性，药物粘附于阴道壁上的时间会更长，防止药物短期内从阴道内流出，从而进一步提高了盐酸特比萘芬的治疗效果。
文档编号A61K31/137GK102670561SQ20121016494
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月25日 优先权日2012年5月25日
发明者张颖, 李刚, 杨延坤, 秦政 申请人:济南康和医药科技有限公司