专利名称：寿命延长剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及由能够作为甜味料使用的糖组合物构成的寿命延长剂。更加具体而言，涉及由含有能够作为甜味料使用的D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖组合物构成的寿命延长剂。
背景技术：
不仅是日本，在各发达国家老龄化慢慢成为深刻的社会问题。在关系到寿命和老化的控制的因素中，最能够延长寿命的是热量限制，现在在从线虫到哺乳类的大范围的生物种中已经确认了其效果(例如，非专利文献I )。但是，热量限制是减少每天的进食，因而是 不现实的方法。关于寿命延长有很多研究，但是还不能说完全解释清楚了。延缓老化现象效果和延长寿命效果不能认为是相同的意思，例如人们对于在动物实验中发现了延缓老化现象效果的维生素E，因而期待其对小鼠或大鼠具有寿命延长效果而进行了研究，但是现在还没有发现维生素E具有明确的寿命延长效果(专利文献I)。关于寿命延长有几篇报告，例如有报道来自水果(苹果)的多酚能预防心力衰竭或者充血性心カ衰竭，延长充血性心力衰竭的模型鼠的寿命(专利文献2)。进ー步，报道有含有α-亚麻酸及亚油酸的特定物性的油脂组合物可以延长脑卒中易发鼠的寿命(专利文献3)。这些的寿命延长效果被认为是在特定的疾病的模型鼠、摄取了高热量食物的鼠等中具有的效果，是通过预防或者治疗特定疾病或者病的状态，来延长寿命的效果。作为能够延长正常的个体的寿命的组合物报告有以特定的壳聚糖(专利文献4)、过氧化物酶(专利文献5)、以及活性炭(专利文献6)作为有效成分的组合物。但是活性炭不是能吸收到生物体内的化合物，根据专利文献6，该壳聚糖或过氧化物酶的寿命延长效果也不显著。现有技术文献[专利文献][专利文献I]日本特开平8-176006[专利文献2]日本特开2007-197374号公报[专利文献3]日本特开2005-210978号公报[专利文献4]日本特开2005-289839号公报[专利文献5]日本特开平5-124980号公报[专利文献6]日本特开2010-208969号公报[专利文献7]日本特开2002-17392号公报[专利文献8]国际公开W02008/142860号公报[专利文献9]日本特许第3333969号公报[专利文献10]国际公开W02010/113785号公报[专利文献11]日本特开2007-91696号公报
[非专利文献][非专利文献I]郭岛阳一，《老化生物学》，MedicalSciencesInternational, Ltd. (2000) p287[非专利文献 2] The 3rd Symposium of International Society of RareSugars.[非专利文献 3] Sulston, J. E. and Brenner, S. (1974)Genetics77, 95-104[非专利文献 4]Piper，M.D.W. and Bartke1A. , Cell Metab 8,99-104(2008)[非专利文献 5] Colman, R. J. et al.，Science 325，20ト204 (2009)[非专利文献 6] Hei lboronn, L. K. and Ravussin E. , Am J Clin Nutr78, 361-369(2003)[非专利文献 7] Ingram, D. K. et al.，Aging Cel 15，97-108 (2006)[非专利文献 8] Braeckman, B. P. and Vanfletren J. R. , ExpGerontol42, 90-98(2007)
发明内容
发明所要解决的问题本发明的目的在于提供ー种即使以接近于食物的形式持续地使用也安全并且能够有效地延长寿命的寿命延长剂，通过使动物摄取D-阿洛酮糖、D-阿洛糖等作为甜味料使用的稀有糖从而能够使寿命延长的物质。已知通过限制摄取热量的节食能够延长线虫类、苍蝇、老鼠、猴子等的动物的寿命。另外，也已知限制摄取热量的节食可以延缓与老化相关的疾病的发病，例如，糖尿病、癌、阿尔茨海默病等，使人类的寿命延长。但是，在现实中，很难长时间持续进行限制摄取热量的节食，因此，需求能起到模拟限制摄取热量的节食并具有同样效果的方法。本发明以提供通过与现有的寿命延长方法相同的机制来解决问题的有用方法为目的。解决问题的方法本发明者们发现以能够作为甜味料使用的稀有糖作为有效成分的组合物能够有助于寿命延长，从而完成了本发明。S卩，本发明的要点在于以下的(I) (6)的寿命延长剂。(I) ー种寿命延长剂，其特征在于以能够作为甜味料使用的稀有糖作为有效成分。(2)如上述(I)中所述的寿命延长剂，其中，稀有糖为D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖。(3)如上述(I)中所述的寿命延长剂，其中，稀有糖为含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖组合物。(4)如上述(3)中所述的寿命延长剂，其中，所述稀有糖为相对于糖含量含有0. 5^17. 0%的D-阿洛酮糖以及0. 2^10. 0%的D-阿洛糖的糖组合物。(5)如上述(4)中所述的寿命延长剂，其中，所述稀有糖是将D-葡萄糖和/或D-果糖作为原料糖，转化至相对于总糖含量D-阿洛酮糖为0. 5^17. 0%以及D-阿洛糖为
0.2 10. 0%的混合糖。(6)如上述(4)或(5)中所述的寿命延长剂，其中，所述稀有糖为能够作为甜味料使用的含有稀有糖的异构糖。(7)如上述(I) (6)中任一项所述的寿命延长剂，其中，通过生成超氧化物歧化酶(SOD)以及过氧化氢酶或者增强其活性来达到寿命延长。(8)如上述(I) (7)中任一项所述的寿命延长剂，其中，通过与限制摄取热量状态下的寿命延长相同的机制来达到寿命延长。发明效果通过本发明可以提供一种将能够作为甜味料使用的稀有糖，优选为D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖作为有效成分，并且即使以接近于食物的形式持续地使用也安全且能够有效地延长寿命的寿命延长剂。更为具体地说，本发明可以提供ー种寿命延长剂，其特征在于，由能够作为甜味料 使用的糖组合物构成，该糖组合物是将D-葡萄糖和/或D-果糖作为原料糖，转化至相对于总糖含量D-阿洛酮糖为O. 5^17. 0%以及D-阿洛糖为O. 2^10. 0%的混合糖，含有该D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖作为有效成分。本发明可以提供一种通过生成超氧化物歧化酶(SOD)以及过氧化氢酶或者增强其活性从而达到寿命延长的寿命延长剂。另外，还可以提供一种通过与限制摄取热量的节食相同的机制来达到寿命延长的寿命延长剂。
[图I]表示针对线虫N2，用含有O.25%D-阿洛酮糖的组合物处理时的生存率的图。[图2]表示针对线虫N2，用含有O.5%D-阿洛糖的组合物处理时的线虫生存率的图。[图3]表示针对线虫N2，用含有O.5% (w / V)的D-阿洛酮糖的组合物处理时的生存率的图。[图4]表示用线虫mev-Ι，用含有O.25% (w / V)的D-阿洛酮糖的组合物处理时的生存率的图。[图5]表示在线虫N2和mev-Ι中SOD基因表达受D-阿洛酮糖影响的图。[图6]表示在线虫N2和mev-Ι中SOD活性受D-阿洛酮糖的影响的图。[图7]表示在线虫N2和mev-Ι中过氧化氢酶基因表达受D-阿洛酮糖影响的图。[图8]表示在线虫N2中过氧化氢酶活性受D-阿洛酮糖影响的图。[图9]表示通过D-阿洛酮糖寿命延长机制的图。
具体实施例方式本发明涉及将能够作为甜味料使用的稀有糖作为有效成分的寿命延长剂，例如，作为稀有糖可以列举D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖。本发明的寿命延长剂，可以通过增强超氧化物歧化酶(S0D)、以及过氧化氢酶的生成而延长动物的寿命。SOD是将超氧根离子(· 02_)歧化为氧和过氧化氢的氧化还原酶。活性中心上具有铜(II)离子和锌(II)离子(Cu，ZnSOD)、或者锰(III)离子(MnSOD)以及铁(III)离子(FeSOD)这样的ニ价或者三价的金属离子的酶，多数局部存在于细胞质(Cu，ZnSOD)和线粒体(MnSOD)中，具有减少氧化应激(Oxidative stress)的作用。SOD在人体中(所有的哺乳动物和大部分的脊椎动物也是)有3种，SODl存在于细胞质中，S0D2存在于线粒体中，S0D3存在于细胞外空间中。SODl和S0D3的活性中心上含有铜和锌，而S0D2的活性中心上具有锰。在线虫中有5种SOD，SOD-I、-5存在于细胞质中，S0D-2、-3存在于线粒体中，S0D-4存在于细胞外空间。过氧化氢酶是将过氧化氢歧化为氧和水的氧化还原酶。在活性中心上具有铁
(III)离子。在微生物、动植物等好氧性生物中广泛分布，而在动物中多存在于肝、肾细胞中的被称为过氧化物酶体的小细胞器中、或者红血球中。在线虫中有2种过氧化氢酶，CTL-I存在于细胞质中，CTL-2存在于过氧化物酶体中。由此可见，因为SOD和过氧化氢酶在动物中是共有的，所以认为本发明对于广范 围的动物都可以发挥作为寿命延长剂的作用效果。在本发明中，针对野生型C. clegans N2和氧敏感性突变种的mev-Ι进行测定寿命的试验时，在N2中，用0.5% (w / V)的D-阿洛酮糖延长了 17%的寿命，在mev-Ι中通过实时定量RT-PCR测定，线粒体内定为的Mn-S0D(sod-3)基因的表达量为I. 7倍。对于SOD酶的活性度，在N2和mev-Ι中分别为I. 5倍和I. 3倍。另外，在N2中通过O. 5% (w / v)的D-阿洛酮糖，细胞质内定为和过氧化物酶体过氧化氢酶(分别为ctl-l、ctl-2)的基因表达量两者都达到I. 5倍。由此可见，D-阿洛酮糖通过增强氧化应激耐性来发挥寿命的延长作用。而报道有在限制摄取热量状态下线虫的寿命延长是通过胰岛素/IGF信号通路所调节的抗氧化蛋白质(S0D，过氧化氢酶等)的诱导而产生的(非专利文献8)。稀有糖对SOD和过氧化氢酶产生的动作与限制摄取热量的节食是通过同样的过程进行的，两者显示相同的結果。因此认为通过摄取D-阿洛酮糖来延长寿命是通过图9中记载的机制产生的。作为具有类似于摄取热量限制剂的作用效果的化合物，例如有2-去氧-D-葡萄糖阻碍糖酵解途径，葡萄酒的多酚白藜芦醇活化去こ酰化酶，免疫抑制剂雷帕霉素抑制T0R，抗糖尿病剂甲福明活化AMPK。但是这些化合物因为毒性大或者效果低不充分等理由而没有实用化。另ー方面，可以作为可食性的甜味料使用的本发明的稀有糖则具有对人体不产生影响并且作用也大的特性因而容易实用化。以下对本发明的稀有糖构成的寿命延长剂进行详细地说明。[稀有糖]在糖的基本单元的单糖中，相对于在自然界中大量存在的以D-葡萄糖为代表的“天然型单糖”，在自然界中只是微量存在的单糖被定义为“稀有糖”。单糖一共有59种，其中天然型单糖为7种，稀有糖确认为有52种。稀有糖的存在量非常少，例如D-阿洛糖相比于D-葡萄糖其存在量就非常少。现在能大量生产的稀有糖为D-阿洛酮糖和D-阿洛糖。D-阿洛酮糖是属于稀有糖的分类为己酮糖的阿洛酮糖的D体，是六碳糖(C6H12O6X这样的D-阿洛酮糖包括从自然界中提取的，通过化学或者生物合成法合成的，不管用什么方法得到的都可以。D-阿洛糖(D-allohexose)是分类为醛醣(己醛醣)的阿洛糖的D体，熔点为178°C的六碳糖(C6H12O6)15近年来，有在专利文献7中所记载的，在含有D-阿洛酮糖的溶液中使D-木糖异构酶(D-Xylose isomerase)作用，从D-阿洛酮糖生成D-阿洛糖的制法。如上面所述，D-阿洛酮糖、D-阿洛糖为天然中微量存在的单糖，没有关于这些稀有糖对人的毒性的报告，认为其对动物的毒性低。综上，D-阿洛酮糖的甜味高级爽ロ，没有糖精那样的苦和涩以及伴随的不快感，几乎和果糖的甜味类似。甜味度为蔗糖的约70%。而且D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖为无热量的，是健康而且优选作为甜味料使用的稀有糖。[作为寿命延长剂的含有稀有糖作为有效成分的能够作为甜味料使用的糖组合物
I]作为寿命延长剂的含有稀有糖作为有效成分的能够作为甜味料使用的糖组合物的具体方式是，果糖的比例为2(Γ80重量份，葡萄糖和阿洛酮糖的合计比例为8(Γ20重量份 左右，在以葡萄糖和阿洛酮糖的合计为100重量份的情况下，阿洛酮糖为5重量份以上，优选为10重量份以上的比例的，与砂糖的甜味度和味质相近并且预防肥胖等生活习惯病的甜味料(专利文献8)。该甜味料是其成分的果糖、葡萄糖、阿洛酮糖的混合物，由混合各成分而得到。果糖、葡萄糖是天然界中一般存在的单糖，除了从天然界中分离得到之外，果糖还可以通过将葡萄糖用葡萄糖异构酶处理得到的果糖葡萄糖液糖后从果糖葡萄糖液糖等中分离得到。另夕卜，葡萄糖通过水解淀粉制造得到。而阿洛酮糖是在天然界中只存在很少的稀有糖的ー种，可以通过用己酮糖3-差向异构酶处理葡萄糖得到。此制造方法可以通过各构成成分的混合得到，也可以通过以葡萄糖作为原料使葡萄糖异构酶作用制造得到果糖葡萄糖液糖向其中添加D-阿洛酮糖得到，也可以通过在上述得到的果糖葡萄糖液糖中进ー步使D-己酮糖3_差向异构酶作用，将果糖的一部分转化为D-阿洛酮糖从而得到。进ー步还可以在葡萄糖溶液中使葡萄糖异构酶和D-己酮糖3-差向异构酶同时作用,在同一个エ序中制造葡萄糖、果糖、D-阿洛酮糖在上述特定范围内的新甜味料。在成本方面，将葡萄糖的葡萄糖异构酶处理(异构化)エ序和D-己酮糖3-差向异构酶处理工序直接连接的制造法、以及用葡萄糖异构酶和D-己酮糖3-差向异构酶的混合酶系从葡萄糖一次性制造目标糖组合物的方法在成本方面有利。D-阿洛酮糖的配合比例优选为，与果糖(和葡萄糖和阿洛酮糖的合计)的比为8(Γ20重量份2(Γ80重量份。果糖为80份以上的话甜味増加相反厚实的ロ感降低。或者在果糖为20份以下的时候有感觉到甜味感不够的倾向。另外，在以葡萄糖和阿洛酮糖的合计量为100重量份的情况下，阿洛酮糖为5重量份以上的比例时可以成为具有砂糖的甜味度和味质的甜味料，为10重量份以上的比例时则显示预防肥胖的效果。在以果糖葡萄糖液糖、葡萄糖、或者淀粉作为起始原料的情况下，制造方法可以有各种方法。例如，(I)从淀粉或者葡萄糖制作果糖葡萄糖液糖，进ー步使己酮糖3-差向异构酶作用，制作阿洛酮糖。(2)在分解淀粉得到的分解葡萄液糖中使葡萄糖异构酶和己酮糖3_差向异构酶以混合酶的状态作用。(I)使用连续化装置的方法(分解果糖葡萄糖液糖I己酮糖3-差向异构酶)
( I)分解果糖葡萄糖液糖液的制作分解果糖葡萄糖液糖是按照规定方法，用玉米、马铃薯或者甘蔗等的淀粉为原料，通过固定化或者分批方式使用α-淀粉酶、糖化酶、葡萄糖异构酶等的酶进行制造。淀粉原料和使用的酶的种类不限定于上述。另外也可以根据必要通过氧分解制造葡萄糖液，使用碱进行异构化。(2)从果糖葡萄糖液糖液中制造D-阿洛酮糖将生成的分解异构糖液连续地用差向异构酶作用，生成葡萄糖和果糖、阿洛酮糖的混合糖液。(II)使用混合酶的方法(分解葡萄糖液糖4葡萄糖异构酶+己酮糖3-差向异构酶)将含有异构酶和差向异构酶的固定化酶填充于适当的柱中使分解葡萄糖液糖连续地流入，分取反应液。另外，在此情况下，也可以起始物质不用葡萄糖而用淀粉，使用进ー步组合了 α-淀粉酶、糖化酶的混合酶系。在制造本发明的糖组合物的时候，葡萄糖异构酶是作用于葡萄糖，将葡萄糖的一部分转化为果糖的酶，可以使用精制酶，也可以是生产该酶的微生物。进ー步己酮糖3-差向异构酶是将果糖等己酮糖的3位OH异构化的酶，已知有D-塔格糖3-差向异构酶和D-己酮糖3-差向异构酶(专利文献9 :可以从属于假单胞菌属的细菌中得到的D-己酮糖3-差向异构酶、以及非专利文献2)。另外，也可以是精制酶、或者是固定了该酶生产微生物的固定化酶、固定化微生物。另外，在通常使用的由42重量份果糖和58重量份葡萄糖作为构成糖的异构糖中，使塔格糖3-差向异构酶作为己酮糖3-差向异构酶作用，则生成葡萄糖58重量份、果糖34重量份、阿洛酮糖8重量份。然而使葡萄糖异构酶和塔格糖3-差向异构酶的混合酶作用于葡萄糖的话，意外地得到了葡萄糖41重量份、果糖48重量份、阿洛酮糖11重量份的混合物。并得知任何的混合物与现有的果糖葡萄糖液糖相比甜味度、甜味质和砂糖接近。另外，通过向这些混合物中进ー步添加葡萄糖可以调整甜味度和味质。[作为寿命延长剂的含有稀有糖作为有效成分的能够作为甜味料使用的糖组合物
2]作为含有D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的糖组合物可以举出含有稀有糖的异构糖。现在即使在实用化的糖的混合物中，被称为“异构糖”的由D-葡萄糖和D-果糖构成的液糖在饮食品等的制造中原本就是利用频率很高的液糖。在异构糖中有葡萄糖果糖液糖、果糖葡萄糖液糖、高果糖液糖等，但是现在，这些都是通过葡萄糖异构酶将D-葡萄糖(葡萄糖)转化为D-果糖(果糖)的异构化反应在エ业上实用化了，因此总称为异构糖。以特定的己糖所具有的生理作用为目标，以得到含有特定的己糖的糖组合物为目的而制造得到的混合糖是新型的糖组合物。例如，在作为以生理效果优异的D-阿洛酮糖以及D-阿洛糖为目标己糖，从作为以D-葡萄糖和D-果糖为主要成分的混合糖而广泛采用的“异构糖”来制造含有D-阿洛酮糖以及D-阿洛糖的转化型的异构化糖的情况下，制造得到的含有规定量的目标己糖的，与原料糖不同的糖组成的混合糖为新型的糖组合物。
根据目标功能的种类和程度、使用方式、使用量等来决定相对于糖含量的目标己糖的含量，以得到其为目标在最适的制造条件下处理可以制造目标组成的混合糖。具体而言，作为原料糖，将以D-葡萄糖和D-果糖为主要成分的混合糖，即异构糖、或者由D-葡萄糖和/或D-果糖构成的原料糖液，通过用存在选自碱性离子交换树脂、碱以及钙盐中的ー种以上物质的体系进行处理，使之发生将原料糖的D-葡萄糖和D-果糖转化为目标的D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的平衡反应，即异构化反应，可以制造具有和原料的异构糖不同的糖组成的D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的糖组合物，糖组合物的组成为，相对于糖含量含有
0.5^17. 0%的D-阿洛酮糖和O. 2^10. 0%的D-阿洛糖(參照专利文献10)。该己糖组合物的特征在于同时含有D-阿洛酮糖和D-阿洛糖，并且作为优选举出了由含有相对于糖含量为
1.(Γ15. 0%的D-阿洛酮糖和O. Γ8. 0%的D-阿洛糖的组成构成的己糖组合物，作为最优选举出了由含有2. 5^8. 0%左右的D-阿洛酮糖和I. 5^5. 0%的D-阿洛糖的组成构成的己糖组合物。D-阿洛酮糖和D-阿洛糖共存的己糖组合物具有显著的效果，相对于单独使用D-阿洛酮糖或D-阿洛糖的效果具有不可预期的相乘效果。例如，可以发挥在生理效果上的优异·效果。所述相乘效果特别是在体重減少率、体脂肪減少率和摄食量減少率中显示特异性的效果。进ー步，在摄取含有D-阿洛酮糖以及D-阿洛糖的糖组合物的情况下，还确认了血糖值的減少、胰岛素值的降低。关于由糖组合物导致的胰岛素值的降低，是至今为止在单独摄取D-阿洛酮糖或D-阿洛糖的试验中尚未发现的效果。在糖组合物发挥上述优异效果中，关于D-阿洛酮糖和D-阿洛糖相对于总糖的比例，D-阿洛酮糖为O. 5^15. 0%，进ー步优选为I. (Γ15. 0%，最优选为2. 5^8%的范围。另外，D-阿洛糖为O. 2^10. 0%，进ー步优选为O. 4^8. 0%，最优选为I. 5^5. 0%的范围。作为D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的总量为O. 7^25. 0%，进ー步优选为I. Γ23. 0%，最优选为4. (Γ13. 0%的范围。该糖组合物可以根据喜好与蔗糖、糖醇、阿斯巴甜和甜菊糖等甜味料并用。另外，为了赋予厚实的ロ感等还可以与甜味度低的水溶性食物纤维(聚葡萄糖、菊粉或难消化糊精等)、进ー步还可以根据目标和喜好与其它的生理活性成分并用混合后使用。[本发明的寿命延长剂的使用和用途]本发明的寿命延长剂可以在医药品或者准医药品、口腔用组合物、化妆品、食品、保健用食品、患者用食品、食品原料、保健用食品原料、患者用食品原料、食品添加剂、保健用食品添加剤、患者用食品添加剤、饮料、保健用饮料、患者用饮料、饮料水、保健用饮料水、患者用饮料水、药剂、制剂原料、饲料、患畜和/或患兽用饲料中使用。在将本发明的寿命延长剂用于食品中的时候，可以调制成其原本的形态，用水等稀释后的形态、悬浮在油等中的形态、乳液状形态的食品，或者调制成添加了食品业界中一般使用的载体的形态等的食品。饮料的形态为非酒精饮料或者酒精饮料。作为非酒精饮料可以列举,例如碳酸类饮料、果汁饮料、果汁(nectars)饮料等非碳酸类饮料、清凉饮料、运动饮料、茶、咖啡、可可等，另外在酒精饮料的形态下可以列举啤酒、发泡酒、“第三啤酒”、清酒、梅酒、葡萄酒、香槟、利口酒、烧酒掺苏打水(shochu mixed with soda water)、药用酒等的形态。本发明的寿命延长剂作为食品原料或者食品添加剂的使用形态，有片剂、胶囊剂、溶解于饮料等中的粉末或者颗粒等的固形剂、果冻等半固形体、饮料水等液体、稀释使用的高浓度溶液等。作为任意的成分可以适当配合在通常食品中添加的维生素类、碳水化合物、色素、香料等。食品可以以液状或者固态的任意的形态食用。可以作为用明胶等外包胶囊化了的软胶囊剂食用。胶囊例如可以通过向原料明胶中加水溶解，井向其中加入增塑剂(甘油、D-山梨糖醇等)调制成明胶膜而制作得到。作为营养辅助食品或者功能性食品的例子，例如可以列举配合了糖类、脂肪、微量元素、维生素类、化学药剂、香料等的流质食品、半消化态营养食品、要素膳、保健饮料、胶囊齐U、经肠营养剂等加工形态。在上述各种食品中，例如为了优化营养平衡、风味，运动饮料、营养保健饮料等的饮食品中还可以进ー步配合氨基酸、维生素类、矿物质类等的营养添加剂或组合物、香辛料、香料、色素等。本发明的寿命延长剂可以应用于家畜、家禽、宠物类的饲料中。例如，可以在干式狗食、干式猫食、湿式狗食、湿式猫食、半湿式狗食、养鸡用饲料、牛、猪等的家畜用饲料中配合。饲料本身可以按照常用方法调制。 由此本法明的寿命延长剂也可以用于人以外的动物，例如牛、马、猪、羊等家畜用哺乳类，鸡、鹌鹑、鸵鸟等家禽类，爬虫类，鸟类或者小型哺乳类等宠物类，养殖鱼类等。发挥本发明的寿命延长剂的寿命延长效果的药剂，既可以单独使用，也可以配合一般的赋形剂、稳定剂、保存剂、粘合剂、崩解剂等适当的添加剤，选择液剤、颗粒剂、细粒剂、散剤、片剂、胶囊剂、丸剤、软膏剂、贴剂、散粉剂、喷雾剂或者注射剂等适当的剂型进行制剂，以经ロ的、经鼻的、经皮的或者经静脉的方式进行给药。可以将适合于经ロ给药、经鼻给药、经皮给药或者静脉给药的医药用的有机或者无机的固体、半固体或者液体的载体，溶解剂或者稀释剂用于将本发明的组合物调制成药剂中。水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、动·植物油、苄醇、胶、聚亚烷基ニ醇、石油树月旨、椰子油、羊毛脂、或者医药用的其他载体全部都可以作为含有本发明的组合物药剂的载体使用。另外，还可以适当将稳定剂、湿润剂、乳化剂以及用于改变渗透压、或者維持配合剂的适当的PH的盐类作为辅助药剂使用。另外，本发明的寿命延长剂也可以用于化妆品中。近年来，在化妆品等的制剂化中，开始使用可溶性膜。例如作为保持有香料等的芳香膜等，以转换心情、口臭预防等为目的，使用了可食性的可溶性膜。另外，因为出现了将保持有保湿剂等的化妆品用膜作为面膜使用、或者将其溶解于水作为乳液使用的想法，所以也可以加以利用剂。进一步,作为食品、医药品等的包装材料，或者作为保持食品、医药品等的有效成分的载体，有提出适用于这些用途的显示优异的溶解性和膜特性的可溶性膜(专利文献
11)，因此也可以加以利用。由此，本法明的寿命延长剂可以适用于饮食品、食品添加剂、医药品、准医药品、ロ腔用组合物、化妆品、饲料等种种的用途。通过实施例进ー步详细地说明本发明，但是本发明不受实施例的任何限定。[实施例I]实验D_阿洛酮糖和D-阿洛糖的线虫寿命延长效果(a)实验方法(I)实验动物使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株。
(2)培养基在线虫的培养中使用complete S液体培养基(非专利文献3)。在培养基中添加D-阿洛酮糖或者D-阿洛糖，至其浓度为O. 25% (14mM)、0. 5% (28mM)。作为饵食添加大肠杆菌E. coli 0P50株至其浓度为30mg湿重/mL。为了排除生殖细胞对寿命的影响，添加细胞分裂抑制物质2’ -脱氧-5-氟尿苷至40 μ M0(3)线虫的生存率和平均寿命的测定将4天龄的年轻成虫用于生存率和平均寿命的測定中。将调制的液体培养基分别分注于10个直径为3. 5cm的塑料盘中各2mL。向每ー个盘中移入10条线虫(共计100条)在20°C下培养。第3天之前每天移植到新的培养基中，之后则每2 3天移植到新的培养基中。在移植的时候进行观察，记录生存数。(b)实验结果 (I)随天数推移的线虫生存率在添加O. 25%,O. 5%的D-阿洛酮糖、O. 5%的D-阿洛糖吋，随天数推移线虫生存率的变化如图I和图2所示。另外，对照群的线虫生存率的变化也示于图I和图2。(2)寿命延长效果从天数推移和线虫生存率计算的平均寿命的比较结果如下。I)用O. 25%的D-阿洛酮糖处理时的平均寿命为18. 9天(对照例为15. 8天)，平均寿命延长了 20%。2)用O. 5%的D-阿洛糖处理时的平均寿命为15. 8天(对照例为12. 5天)，平均寿命延长了 26%。(C)关于结果由以上结果可以确认通过以稀有糖作为有效成分的组合物进行的处理，平均寿命最多延长了 26%。[实施例2]使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株,除了将D-阿洛酮糖的浓度调至O. 5% (w / V)以外其他都和实施例I同样的方法培养并測定寿命。将表示用含有D-阿洛酮糖的组合物处理时的线虫N2的生存率的图示于图3中，D-阿洛酮糖浓度为O. 5%的平均寿命为27天，较之没有D-阿洛酮糖的对照例的23天，寿命延长了。[实施例3]除了使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的氧敏感性突变种mev-Ι，将D-阿洛酮糖的浓度调至O. 25%以外其他都和实施例I同样的方法培养，測定寿命。将表示用含有D-阿洛酮糖的组合物处理时的线虫mev-Ι的生存率的图示于图4中，D-阿洛酮糖浓度为O. 25%的平均寿命为16天，较之没有D-阿洛酮糖的对照例的12天，寿命延长了。[实施例4]使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株和氧敏感性突变种mev-Ι，在D-阿洛酮糖的浓度为O. 5% (w / v)的液体培养基IOmL中进行培养。培养基分注于直径为IOcm的塑料盘中，每个盘中放入约1000条线虫。除了上述以外其他都和实施例I同样的方法进行培养，培养第6天采集样品比较SOD的mRNA基因的表达并示于图5。测定线粒体的Mn-SOD、细胞浆的Cu/Zn-SOD的RNA基因水平。显示两线虫的SOD基因的表达都増大了。[实施例5]使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株和氧敏感性突变种mev-Ι，和实施例4同样的方法饲养。在饲养的第7天采集样品測定裂解液中的SOD的活性，示于图6。可见通过D-阿洛酮糖两线虫的SOD活性都増加了。[实施例6]
使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株和氧敏感性突变种mev-Ι,和实施例4同样的方法饲养。在饲养的第6天采集样品比较过氧化氢酶的mRNA 基因的表达，示于图7。測定细胞浆的ctl-Ι、过氧化物酶体的ctl-2的RNA基因水平。显示两线虫的SOD基因的表达都増大了。[实施例7]使用线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的野牛.型N2株，和实施例4同样的方法饲养。在饲养的第7天采集样品測定裂解液中过氧化氢酶的活性，示于图8中。可知由于D-阿洛酮糖，两线虫的过氧化氢酶的活性都増加了。[实施例8]用D-阿洛酮糖给鼠喂食探讨其生育状态。(实验方法)将24只3周龄的雄性Wistar系大鼠分成4群(姆群6只)，使之自由摄取(I)在CE-2 (CLEA Japan, Inc.制造)中添加了 2. 5%果糖的饲料(CE-2-F)、(2)在CE-2中添加了 2. 5%D-阿洛酮糖的饲料(CE-2-P)、(3)含有异构糖的饲料(来自异构糖的糖28. 5%+淀粉28. 5% (w / w) =HFCS), (4)含有“含稀有糖的糖浆” (Rare Sweet Co.，ltd制造)的饲料(来自“含稀有糖的糖浆”的糖28. 5%+淀粉28. 5% RSS)的各饲料和水，饲养10个月。饲养结束之后，測定各大鼠的体重进行解剖，測定以脑为首的各脏器的重量。測定值以平均值土标准差表示，进行了 t检验。(結果)饲养结束时的大鼠体重(g)如下，CE-2-F群452±11，CE-2-P群436± 12，HFSC群417 ± 12，RSS群391 ± 17，确认了 CE-2-F群和CE-2-P群之间、HFSC群和RSS群间的各群之间的显著体重減少。另ー方面，对于各脏器的重量，在CE-2-F群和CE-2-P群之间、HFSC群和RSS之间分别进行比较，确认了脑重量和肌肉重量中没有显著差。综上所述，即使在经过了 10个月的长期饲养时，含有D-阿洛酮糖或者D-阿洛糖等的稀有糖“含稀有糖的糖浆”能够抑制肥胖，而另一方面观察不到老年期经常观察到的脑重量以及肌肉量的減少，所以暗示了抑制老化所伴随的脑萎縮和肌肉量的降低的可能性。[产业上的利用可能性]根据本发明发现了天然微量存在的单糖(稀有糖)的新特性，开发了其新的用途。根据本发明可以提供ー种含有能够作为甜味料使用的稀有糖，优选为含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的，简便摄取并且安全的，能够以接近通常食物的形式摄取的寿命延长剂。通过本发明可以提供用近年来开发的从自然界中大量存在的单糖生产稀有糖的方法所得到的稀有糖的新用途，因此在产业上的利用可能性大 。
权利要求
1.一种寿命延长剂，其特征在于， 以能够作为甜味料使用的稀有糖作为有效成分。
2.如权利要求I所述的寿命延长剂，其中， 所述稀有糖为D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖。
3.如权利要求I所述的寿命延长剂，其中， 所述稀有糖为含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖组合物。
4.如权利要求I所述的寿命延长剂，其中， 所述稀有糖为含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖组合物，并且所述稀有糖是相对于糖含量含有O. 5^17. 0%的D-阿洛酮糖以及O. 2^10. 0%的D-阿洛糖的糖组合物。
5.如权利要求I所述的寿命延长剂，其中， 所述稀有糖为含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖组合物，并且所述稀有糖是将D-葡萄糖和/或D-果糖作为原料糖，转化至相对于总糖含量D-阿洛酮糖为O. 5^17. 0%以及D-阿洛糖为O. 2 10. 0%的混合糖。
6.如权利要求I所述的寿命延长剂，其中， 所述稀有糖为含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖组合物，所述稀有糖是将D-葡萄糖和/或D-果糖作为原料糖，转化至相对于总糖含量D-阿洛酮糖为O. 5^17. 0%以及D-阿洛糖为O. 2^10. 0%的，并且能够作为甜味料使用的含有稀有糖的异构糖。
全文摘要
本发明提供寿命延长剂，所述寿命延长剂能够简便摄取且安全、并且能够以接近通常的食物的形式摄取；所述寿命延长剂的特征在于含有能够作为甜味料使用的稀有糖作为有效成分。本发明还提供寿命延长方法。
文档编号A61K8/60GK102836166SQ20121021411
公开日2012年12月26日 申请日期2012年6月25日 优先权日2011年6月24日
发明者佐藤正资, 大隈一裕, 何森健 申请人:国立大学法人香川大学, 松谷化学工业株式会社, 株式会社希少糖生产技术研究所