含多种活性离子的多孔复合生物材料及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含多种活性离子的多孔复合生物材料及制备方法，涉及医用材料生产【技术领域】。本发明所述多孔复合生物材料为含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物由含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体和磷酸盐-硅酸盐水泥覆层组成，所述磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中的磷酸盐和硅酸盐均含有活性离子B及钙，磷酸盐-硅酸盐水泥覆层占微孔结构主体的质量百分比为5%-60%。本发明保持了墨鱼骨精妙的极高孔隙率的三维互通微孔结构，有极佳的骨传导性，降解性好，可梯级降解，活性离子及有益元素的释放可调控，材料的总体降解速率可根据不同新骨形成的要求调整。
【专利说明】含多种活性离子的多孔复合生物材料及制备方法
[0001]本发明涉及医用材料生产【技术领域】，特别涉及一种含多种活性离子的多孔复合生物材料及制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003]人自然骨矿是含Ca、P、C、S1、O、H、Zn、Sr、Mg、Mn、Cu、Fe、S、Al、X1、K、Na、Cl 等
元素及其它微量元素的的复合物。在人骨矿化工程中存在着广泛的类质同像替换行为，因而人骨矿成分十分复杂。总体上而言，人骨矿成分主要为磷酸盐、次之为碳酸盐，亦存在少量硅酸盐成分。模拟人骨矿成分及结构是骨移植替代材料或骨组织工程支架研发的策略方向，人们希望模拟人工骨可降解，植入体内可释放骨重建的有益元素和活性元素，作为临时支架支持骨修复，并在骨修复过程中逐渐降解、在骨修复完成时人工骨支架降解完毕而实现新骨的完全修复。由于人骨骨矿的主要成分为磷酸盐，人们对钙磷材料给予了极大重视并进行了大量深入研究，钙磷人工骨移植替代材料具有良好的生物相容性、骨传导性，磷酸钙陶瓷植入体内发生溶解降解，释放Ca、P (指全部游离的无机磷酸根离子如H2PO41^HPO42'PO43O进入活体循环系统然后形成新生骨。
[0004]碳酸盐亦是自然生物骨矿的重要成分(墨鱼骨的骨矿成分为自组装碳酸钙陶瓷；碳酸盐也是人骨矿的主要成分之一，约占人骨矿重量8%，为含钙的碳酸盐，亦存在钙离子与镁、锰、锌等离子的同质置换)。碳酸钙亦是复合人工骨移植替代材料的常见成分，具有较好的生物降解性及生物相容性，是新骨形成的有益(元素)组分。
[0005]尽管在人骨骨矿中只有少量的硅酸盐成分，但研究发现，在人骨骨化过程中，硅与钙的含量正相关，体内和体外研究表明硅对骨骼的形成和矿化有重要的作用，是目前另一类重要的骨移植替代材料一`生物玻璃的核心成分。非玻璃相硅酸钙(硅酸钙经高温煅烧成玻璃相)有良好的溶解降解特性(优于磷酸三钙)和生物活性，在植入人体的早期即开始溶解降解，释放硅离子。
[0006]目前，一般认为不含活性离子的磷酸盐、玻璃相硅酸盐、碳酸钙材料不具备骨诱导活性。近年来，人们试图在人工合成磷灰石中加入活性离子，已有的研究表明，这些微量成分能有效的刺激蛋白活性，促进细胞生长和骨生长。
[0007]作为骨修复材料或组织工程支架材料，除了材料材料成分的因素(与材料的毒性、细胞相容性、骨诱导特性、降解性相关)外，还应具有良好的多孔结构即骨传导性，孔隙率越大越有利于细胞及血管的长入，200-400um的孔径(三维互通)最有利于新骨形成。现有的工艺多经过沉淀法制备材料前体粉末或利用现成粉体再经混料成型、煅烧等工艺形成陶瓷、玻璃块体，不仅工艺复杂，而且很难达到理想的三维互通多孔结构、煅烧可改变材料的晶体结构、减低溶降速率及生物活性。含活性离子的羟基磷灰石是是研究最多的改性材料。国家自然科学基金重点资助项目(10832012)以Ca (NO3 )2.6Η2 O、(NH4 ) 2 HPO4和Mg(NO3)2.6Η2 O为反应原料，分别配制浓度为0.3和0.5mol/L的溶液。用浓氨水调节钙和镁溶液，使PH >11 ;磷溶液的pH >10。取一定量Mg(N03 ) 2和Ca (NO3 )2溶液充分混合，再加入0.4g聚乙二醇，磁力搅拌使之溶解。在搅拌条件下，将(NH4 ) 2 HPO4液缓慢滴加到Ca和Mg溶液中(保持η (Ca + Mg)/ η (P) =1.67)，搅拌均匀，然后转入内衬为聚四氟乙烯的不锈钢水热釜中(填充度为70 %)，于180 1:水热处理8h制得Mg2HA粉体。Mg2HA粉体可作为原料制备含Mg2HA的复合块体或水泥等的材料，但这些材料难以具备骨移植替代材料需要的三维互通微孔结构，且含Mg2HA的复合块或水泥的降解速率太小，不能实现材料降解速率及活性离子释放的可调控。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于克服现有的骨移植替代材料、骨组织工程支架材料缺乏骨诱导活性、较好的降解特性、较好的多孔结构以及生产工艺复杂等缺陷，提供一种含多种活性离子的多孔复合生物材料，它保持了墨鱼骨精妙的极高孔隙率的三维互通微孔结构，有极佳的骨传导性，降解性好，具有理想的多孔结构，材料在元素成分、化学成分和微孔结构上与人体骨矿更趋于接近，可梯级降解，活性离子及有益元素的释放可调控，材料的总体降解速率可根据不同新骨形成的要求调整。
[0009]本发明的另一 目的在于提供一种含多种活性离子的多孔复合生物材料的制备方法，方法简单易行，节能环保，适合工业化生产。
[0010]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种含多种活性离子的多孔复合生物材料，所述多孔复合生物材料为含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物，所述含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物由含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体和磷酸盐-硅酸盐水泥覆层组成，所述磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中的磷酸盐和硅酸盐均含有活性离子B及钙，磷酸盐-硅酸水泥覆层包覆多孔陶瓷结构主体，磷酸盐-硅酸盐水泥覆层占微孔结构主体的质量百分比为5%-60%。
[0011]含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体由墨鱼骨骨矿支架在含活性离子A的溶液浸溃后与磷源溶液的水热反应(微波条件下)制得，含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体保持了墨鱼骨精妙的极高孔隙率的三维互通微孔结构，赋予本发明良好的骨传导性、活性离子的掺入可改善材料的活性；磷酸盐-硅酸盐水泥覆层可极大地丰富活性离子及其他化学组分的掺入，进一步提高本发明复合生物材料活性，尤其是材料的表面活性。可根据需要调节磷酸盐-硅酸盐水泥覆层、含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体组分及其比例，实现含活性离子B及钙的磷酸盐-硅酸盐水泥覆层、活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体内部成分的梯级降解，实现含活性离子B及钙的磷酸盐-硅酸盐水泥覆层相对于活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体的梯级降解，对各种成骨有益元素及活性元素释放进行有效调节，使本发明复合生物材料的总体降解速率与新骨形成速率相匹配，促进细胞粘附、增殖、分化和骨缺损的修复。
[0012]本发明的多孔陶瓷结构主体由两大部分组成:第一部分即碳酸钙(墨鱼骨骨矿支架提供)，第二部分为含活性离子A及钙的磷酸盐。含活性离子A及钙的磷酸盐包括活性离子A的磷酸盐及钙的磷酸盐，钙的磷酸盐为磷酸钙、酸式磷酸钙、羟基磷酸钙的一种或几种，活性离子A的磷酸盐为活性离子A (镁、锶、锌、锰离子中的一种或多种)的酸式磷酸盐、磷酸正盐和磷酸复盐中的一种或多种，或活性离子A的磷酸盐为氟代羟基磷酸钙。
[0013]含活性离子A及钙的磷酸盐具体成分如:Ca9ZnK(PO4)7 (磷酸复盐)
，Zn3 (PO4) 2，CaZn2 (PO4) 2.2H20 (磷酸复盐)，Ca5 (P044) 3F (氟代羟基磷酸钙)，Ca9MnK (PO4) 7 (磷酸复盐)，Mn5 (HPO4) 2 (PO4) 2 (H2O) 4 (磷酸复盐)
，Sr (HPO3) 2, Sr3 (PO4)2, MgHPO4.3H20。
[0014]磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中的磷酸盐为活性离子B (镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中的至少两种)的酸式磷酸盐、磷酸正盐、焦磷酸盐、磷酸复盐和聚磷酸盐复盐的一种或几种，及钙的酸式磷酸盐、磷酸正盐的一种或几种；磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中的硅酸盐为活性离子B(镁、锌、锶、锰、铁、铜、银、钡、锆、钇、铈、镱、铕、硒离子中的一种或几种)的硅酸盐及硅酸钙。硅酸盐含的活性离子B优选镁、锌、铁、钡、锆、钇、铕离子中的一种或几种。
[0015]磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中具体成分列举如下:
磷酸盐:磷酸二氢镁、磷酸氢镁、磷酸镁、磷酸二氢锌、磷酸锌、磷酸氢锶、磷酸锰、磷酸氢锰、磷酸二氢锰、焦磷酸锰、磷酸锌鉄(磷酸复盐)、磷酸亚鉄、磷酸铁、焦磷酸铁、焦磷酸铁钠(磷酸复盐)、磷酸铜、磷酸氢铜、焦磷酸铜、磷酸银、磷酸二氢钡、磷酸氢钡、磷酸钡、磷酸锆、磷酸氢锆、磷酸氢钇、磷酸钇、磷酸铈、磷酸镱、磷酸铕、磷酸硒钾(磷酸复盐)、聚磷酸硒钾(聚磷酸盐复盐)。
[0016]硅酸盐:硅酸镁、硅酸锶、硅酸锌、硅酸铁、硅酸锆、硅酸钡、硅酸锌、硅酸铕、硅酸钇。
[0017]作为优选，磷酸盐-硅酸盐覆层的厚度为6-96微米。
[0018]作为优选，所述多孔陶瓷结构主体中:含活性离子A及钙的磷酸盐与碳酸钙的质量比为20-99:1-80，两者之和为100%。
[0019]作为优选，所述活性离子A与多孔陶瓷结构主体中钙的摩尔比为0.01-0.2:1 ;活性离子A为镁、锶、锌、锰离子中的一种或多种，或活性离子A为氟离子。
[0020]作为优选，所述磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中，Si与P的摩尔比为1:0.2-5。
[0021 ] 作为优选，所述活性离子B与磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中钙的摩尔比为
0.01-0.2:1 ;所述活性离子B选自镁、银、锌、猛、钡、铁、铜、银、错、硒、乾、铺、镱、铕离子,其中磷酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中的至少两种，硅酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中一种或几种。加入活性离子能有效的刺激蛋白活性，促进细胞生长和骨生长、部分活性离子有良好的抑菌作用。锌可构成和激活多种蛋白，刺激骨生长；镁是可促进人体骨形成和所有生长过程及细胞形成，维护骨细胞结构与功能的重要矿物质。锰与骨细胞的分化，胶原蛋白及粘多糖的合成等都有关系；低剂量緦置换磷灰石中部分钙而获得含緦羟基磷灰石，不仅具有较之纯羟基磷灰石更好的组织相容性、骨传导性、甚至具有一定程度上的骨诱导性。稀土元素是一种生理激活剂，低剂量稀土元素可刺激人与动物体内的新陈代谢，激活体内的生长因子，促进酶的转化，增强人与动物的免疫功能，低剂量钇、铈、镱、铕等稀土金属离子有益于成骨。铜、鉄、银亦是骨化有益元素，同时铜离子、银离子有良好的抑菌作用。氟代羟基能改变羟基磷灰石物性，包括可改良其降解性能。活性离子的掺入能影响晶体的结构从而影响磷酸盐的降解速度。[0022]本发明的生物材料由内(多孔陶瓷结构主体)外(磷酸盐-硅酸盐水泥覆层)两部分不同溶降速度的材料构成，多孔陶瓷结构主体及磷酸盐-硅酸盐水泥覆层内部的组分的降解速率亦不同，不同溶降速度的材料构成的多孔陶瓷结构主体、磷酸盐-硅酸盐水泥覆层及复合物移植后可发生梯级溶降，含活性离子的不同降解速率的材料可调节活性元素或有益元素的释放，促进新骨形成，本发明的多孔复合生物材料最终为有生命的新骨完全取代。本发明的多孔复合生物材料的孔隙率在80%以上，具有理想的多孔结构、能赋予材料良好的传导性。
[0023]一种含多种活性离子的多孔复合生物材料的制备方法，所述的制备方法步骤如下:
一、含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体的制备:
(1)墨鱼骨去外壳后取内芯，用理化方法如次氯酸钠浸泡、微波碳化、高温烘焙等方法去除有机质得墨鱼骨多孔骨矿支架备用；
(2)按照活性离子A与墨鱼骨多孔骨矿支架中钙含量的摩尔比为0.01-0.2:1的比例，称量活性离子A提供源，加水配置浓度为0.l-3mol/L的活性离子A溶液备用；
(3)步骤(1)得到的墨鱼骨多孔骨矿支架经步骤(2)得到的活性离子A溶液浸溃后，在25-60°C下恒温干燥2-72小时；
(4)按照(活性离子A+Ca)/P摩尔比为1:0.2~2.5的量，称量磷源，用去离子水配制成P浓度为0.01-2.5mol/L的磷源溶液，并加碱调节磷源溶液的pH值在2-7.5之间；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等；
(5)将步骤(3)处理得到的墨鱼骨多孔骨矿支架浸没在步骤(4)处理得到的磷源溶液中，在频率2.45GHz、微`波输出功率110-700?条件下反应15-180分钟，漂洗块状产物，60-260°C干燥6-72小时后得到含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体；
二、磷酸盐-硅酸盐水泥覆层的制备:
(6)配制浓度为0.3-3mol/L的第一固化反应原料液，所述第一固化反应原料液为硅酸钠溶液、硅酸钾溶液或偏硅酸钠溶液，第一固化反应原料液的用量以每10克步骤(1)得到的墨鱼骨多孔骨矿支架使用4-18ml计；将活性离子B的硅酸盐或活性离子B的硅酸盐及硅酸钙(硅酸钙的加入便于控制调节反应中钙及硅的用量，以便于获得预期的产物)与活性离子B的磷酸盐及钙离子的磷酸盐混合研磨后，加第一固化反应原料液，搅拌均匀得喷涂浆料，喷涂浆料中的Si与P的摩尔比为1: 0.2-5 ;所述活性离子B的磷酸盐为活性离子B的磷酸正盐、活性离子B的酸式磷酸盐、活性离子B的焦磷酸盐、含活性离子B的磷酸复盐和活性离子B的聚磷酸盐复盐中的一种或几种；所述钙离子的磷酸盐为钙离子的正磷酸盐、钙离子的酸式磷酸盐中的一种或几种；钙离子的正磷酸盐、钙离子的酸式磷酸盐如:磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙等；
(7)将步骤(6)得到的喷涂浆料对步骤(5)得到含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的微孔陶瓷结构主体喷涂；
(8)将步骤(7)处理过的含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体放入第二固化反应原料液中浸浴固化10-60min后在含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体的表面形成磷酸盐-硅酸盐水泥覆层，所述磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中的磷酸盐和硅酸盐均含有活性离子B及钙，所述第二固化反应原料液为浓度0.2-1.8mol/L的氯化钙溶液；
(9)将步骤(8)处理过的含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙多孔陶瓷结构主体在40-168°C下干燥4-24小时得含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物。
[0024]本发明选择自然骨矿化【(墨鱼骨多孔骨矿支架为基础的水热反应(水成)而非高温煅烧(火成)】的方式，设计制备含多种活性离子的多孔复合生物材料，使得材料在元素成分、化学成分和微孔结构上与人体骨矿更趋于接近，并能根据降解速率及生物活性等需要调节控制各系成分的比例、活性离子的掺杂，凸显某种或某几种活性离子，使复合材料可梯级降解，活性离子及有益元素的释放可调控，使整个多孔复合生物材料的总体降解速率与新骨形成相匹配。然而，在试图利用普通水热反应制备含活性离子的仿自然骨骨矿成分，试验时一次加入多种起始原料:作为钙源及多孔结构模本的墨鱼骨多孔骨矿支架，作为磷源的磷酸或磷酸与水溶性磷酸盐复合物，作为活性离子源的水溶性镁盐、锶盐、锌盐、锰盐、钡盐、铁盐、铜盐、银盐、锆盐、硒盐、钇、铈、镱、铕、氟、硅酸盐等，在普通水热条件下进行固-液相的水热反应，易于发生多种污染包括含活性离子的氟化物及氨污染，在溶液中往往为含有活性离子的磷灰盐、碳酸盐、硅酸盐等的粉状沉淀和/或胶状析出，却不易在墨鱼骨多孔骨矿支架结构体系内达成目标产物。即实验者设想的阳、阴离子同类替换难以在墨鱼骨多孔骨矿支架晶体结构体系内发生；而能否发生同类置换除与离子的性质、离子的直径有关外，还与反应物分子能量、能否有效碰撞等有关。微波辐射技术可加剧分子、离子的摩擦、碰撞运动，提高分子平均能量，降低反应活化能，所以在化学领域主要用来提高化学反应速度，甚至改变反应机理，启动新的反应渠道；对一些反应物是极性的，而产物是非极性或弱极性的可逆反应来说，微波辐射同时还可使目标(如非极性)产物提高收率，减少非目标(如弱极性)产物的产生而减少污染。本发明利用微波辐射技术避免了在普通水热条件下进行固-液相的水热反应易于发生污染、不易在墨鱼骨骨矿支架结构体系内生成目标产物等问题，但仍然只有镁、锶、锌、锰、氟等离子能稳定掺入墨鱼骨多孔骨矿支架结构体系内。我们设计在多孔陶瓷结构主体表面包覆含活性离子B及钙的磷酸盐-硅酸盐水泥覆层，通过一种水泥的凝固方法简单方便地掺入含活性元素的众多降解速率不同的磷酸盐、硅酸盐；通过含多种活性元素的溶降速度有明显差异的多种成分的掺入，实现多孔陶瓷结构主体及覆层内部各成分间的梯级降解，实现材料多孔陶瓷结构主体及覆层之间的梯级降解，从而使复合生物材料的降解可调控，实现活性离子释放的可调控。由于微波加热的效率是普通加热的数倍甚至十数倍，而该种水泥覆层的掺入的方法几乎不需耗费能源，故该制备方法极为节能环保。
[0025]羟基磷灰石植入体内被认为十年不能溶解完全降解，远远慢于新骨形成速率而阻碍新骨形成；酸式磷酸盐尤其是磷酸二氢盐的降解明显快于新骨形成速率而对骨修复失于支架支持作用；焦磷酸盐、磷酸正盐、磷酸复盐、聚磷酸盐复盐、碳酸钙、非玻璃相的硅酸钙有较羟基磷灰石、酸式磷酸盐适中的溶解降解特性；磷酸三钙的速率约为羟基磷灰石降解速率的20倍，磷酸盐复盐、聚磷酸盐复盐较磷酸单盐更稳定，而非玻璃相的硅酸钙在体内有较磷酸三钙快的溶降速率。掺入降解速率差异极大的含多种活性离子的众多成分使复合物的降解、活性离子的释放可调控，从而促进新骨形成，最终为有生命的新骨完全取代。
[0026]本发明的制备方法分两步:一、含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体的制备:以墨鱼骨多孔骨矿支架为钙源和结构模本，以水溶性镁盐、锶盐、锌盐、锰盐中的一种或多种，或氟化物作为活性离子A源，用其配制溶液浸溃墨鱼骨多孔骨矿支架并干燥，然后以磷酸或磷酸与水溶性磷酸盐的复合物为磷源，以水为介质，在微波作用下化合生成多孔陶瓷结构主体；二、磷酸盐-硅酸盐水泥覆层的制备:活性离子B的硅酸盐或活性离子B的硅酸盐及硅酸钙与活性离子B的磷酸盐及钙离子的磷酸盐混合研磨后，加入硅酸钠溶液、硅酸钾溶液或偏硅酸钠溶液，得到混合浆料喷涂到的微孔结构主体上，然后在含可溶钙盐溶液中浸浴固化形成磷酸盐-硅酸盐水泥覆层。掺入含丰富活性离子的磷酸盐、硅酸盐水泥覆层通过简单的水泥凝固的方法完成，这一过程几乎不耗费能源，最终形成有明显溶降速度差异的成分丰富的含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物。通过两步制备法既可使得复合物的组分及活性元素如人骨骨矿成分一样丰富，又极易根据需要进行活性组分及组分比例关系的调节、遴选有能满足不同需求的利于成骨的最佳配方，还可规避多元素复杂矿化过程中极易出现的杂质及污染。本发明的多孔复合生物材料主体结构保持了墨鱼骨精妙的极高孔隙率的三维互通微孔结构，有极佳的骨传导性；含多种活性离子B的鳞球样覆层使得多孔复合生物材料更有利于蛋白、细胞的粘附。由于复合成分中的各种成分溶解降解速率各不相同且差异巨大，植入体内可实现梯级溶解降解。根据需要调节磷酸盐-硅酸盐水泥覆层、含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体组分及其比例，实现活性离子B及钙的磷酸盐-硅酸盐水泥覆层、活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主及复合物整体降解速率的可调控，对各种成骨有益元素及活性元素释放进行有效调节，促进细胞粘附、生长、分化和骨缺损的修复。本发明制备方法简单易行，节约能耗，易于产业化。
[0027]第一固化反应原料液与第二固化反应原料液发生固化反应形成硅酸钙。
[0028]作为优选，步骤(2)所述的活性离子A提供源为水溶性镁盐、水溶性锶盐、水溶性锌盐、水溶性锰盐中的一种或几种，或活性离子A提供源为水溶性氟化物。水溶性镁盐为硝酸镁、乙酸镁、氯化镁；水溶性锶盐为硝酸锶、乙酸锶、氯化锶；水溶性锌盐为硝酸锌、乙酸锌、氯化锌；水溶性锰盐为硝酸锰、乙酸锰、氯化锰。水溶性氟化物为:氟化钠、氟化钾。
[0029]作为优选，步骤`(4)所述的磷源为磷酸或水溶性磷酸盐和磷酸的组合。
[0030]水溶性磷酸盐为磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等。
[0031]作为优选，所述活性离子B与磷酸盐-硅酸盐覆层中钙的摩尔比为0.01-0.2:1 ；所述活性离子B选自镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子，其中磷酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中的至少两种，硅酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中一种或几种，磷酸盐-硅酸盐覆层占含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的微孔结构主体的质量百分比为5%-60%。
[0032]本发明的有益效果是:
含多种活性离子的多孔复合生物材料包括含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体及磷酸盐-硅酸盐水泥覆层。本发明的多孔复合生物材料的结构主体保持了墨鱼骨极高孔隙率的三维互通微孔结构，赋予本发明极好的传导性；覆层可极大地丰富活性离子及其他化学组分的掺入，可改善材料的活性尤其是材料的表面活性。根据需要调节磷酸盐-硅酸盐水泥覆层、含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体组分及其比例，可实现覆层、多孔结构主体及复合材料降解的可调控，对各种成骨有益元素及活性元素释放进行有效调节。本发明的制备方法简单易行，节能环保，适合工业化生产。
[0033]
【专利附图】
【附图说明】[0034]图1是本发明多孔陶瓷结构主体的扫描电镜图；
图2是本发明磷酸盐-硅酸盐水泥覆层的扫描电镜图；
图3是图2的局部放大图；
图4是本发明的多孔复合生物材料在人骨髓基质干细胞培养后的荧光显微镜图；
图5是本发明修复兔股骨髁骨洞四周后的组织光学显微镜图。
【具体实施方式】
[0035]下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
[0036]本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
[0037]墨鱼骨多孔骨矿支架的准备:选择单个骨长> 25cm、宽> 10cm、厚度> 2cm的墨鱼骨，清洗墨鱼骨，蒸馏水冲尽，干燥后保存，除去墨鱼骨外壳后保留内芯，用蒸馏水冲洗，甩干后再进行高温烘焙，得到干燥墨鱼骨多孔骨矿支架(主要成分为碳酸钙)。
[0038]实施例1
取墨鱼骨多孔骨矿支架10克，氯化锰1.135克，水10ml，配制溶液浸溃墨鱼骨多孔骨矿支架，25 °C干燥72小时；水100ml、磷酸9.6ml、磷酸二氢铵2.4g、玻璃杯内配制溶液，加氢氧化钠调节PH4.0,将墨鱼骨多孔骨矿支架完全浸入溶液中，微波下中低火反应(频率
2.45GHz，输出功率270w)，时间45分钟，60°C干燥72小时，得产品123101 (多孔陶瓷结构主体)；取偏硅酸钠1.2g、加水加温溶解成5ml溶液与磷酸三钙0.8克、硅酸镁0.22克、磷酸氢锶0.20克、聚磷酸硒钾0.35g配制浆料，将123101分为二等份，取一份用浆料喷涂；配制氯化钙(0.2mol/L)溶液25ml，浸浴固化(时间60min)浆料喷涂过的123101，表面立即出现薄层白色反应物，色泽绝佳，40°C干燥24小时，得产品1231011，可根据需要对材料进行纵、横中轴面进行切割，消毒、封存备用。
[0039]X线衍射分析123101的物相组成:
CaCO3 52.8 %，
CaHPO4 (H2O) 2 30.6 %，
Ca9MnK (PO4) 7 9.1 %，
KCl 7.6 %。
[0040]1231011荧光元素半定量分析
【权利要求】
1.一种含多种活性离子的多孔复合生物材料，其特征在于:所述多孔复合生物材料为含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物，所述含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物由含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体和磷酸盐-硅酸盐水泥覆层组成，所述磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中的磷酸盐和硅酸盐均含有活性离子B及钙，磷酸盐-硅酸水泥覆层包覆多孔陶瓷结构主体，磷酸盐-硅酸盐水泥覆层占微孔结构主体的质量百分比为5%-60%。
2.根据权利要求1所述的含多种活性离子的多孔复合生物材料，其特征在于:磷酸盐-硅酸盐水泥覆层的厚度为6-96微米。
3.根据权利要求1或2所述的含多种活性离子的多孔复合生物材料，其特征在于:所述多孔陶瓷结构主体中:含活性离子A及钙的磷酸盐与碳酸钙的质量比为20-99:1-80，两者之和为100%。
4.根据权利要求3所述的含多种活性离子的多孔复合生物材料，其特征在于:所述活性离子A与多孔陶瓷结构主体中钙的摩尔比为0.01-0.2:1 ;活性离子A为镁、锶、锌、锰离子中的一种或多种，或活性离子A为氟离子。
5.根据权利要求1或2所述的含多种活性离子的多孔复合生物材料，其特征在于:所述磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中，Si与P的摩尔比为1:0.2-5。
6.根据权利要求5所述的含多种活性离子的多孔复合生物材料，其特征在于:所述活性离子B与磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中钙的摩尔比为0.01-0.2:1 ; 所述活性离子B选自镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子，其中磷酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中的至少两种，硅酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中一种或几种。
7.一种含多种活性离子的多孔复合生物材料的制备方法，其特征在于:所述的制备方法步骤如下: 一、含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体的制备: (O墨鱼骨去外壳后取内芯，去除内芯的有机质得墨鱼骨多孔骨矿支架，备用； (2)按照活性离子A与墨鱼骨多孔骨矿支架中钙含量的摩尔比为0.01-0.2:1的比例，称量活性离子A提供源，加水配置浓度为0.l-3mol/L的活性离子A溶液，备用； (3)步骤(1)得到的墨鱼骨多孔骨矿支架经步骤(2)得到的活性离子A溶液浸溃后，在25-60°C下恒温干燥2-72小时； (4)按照(活性离子A+Ca)/P摩尔比为1:0.2~2.5的量，称量磷源，用去离子水配制成P浓度为0.01-2.5mol/L的磷源溶液，并加碱调节磷源溶液的pH值在2-7.5之间； (5)将步骤(3)处理得到的墨鱼骨多孔骨矿支架浸没在步骤(4)处理得到的磷源溶液中，在频率2.45GHz、微波输出功率110-700?条件下反应15-180分钟，漂洗块状产物，60-260°C干燥6-72小时后得到含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体； 二、磷酸盐-硅酸盐水泥覆层的制备: (6)配制 浓度为0.3-3mol/L的第一固化反应原料液，所述第一固化反应原料液为硅酸钠溶液、硅酸钾溶液或偏硅酸钠溶液，第一固化反应原料液的用量以每10克步骤(1)得到的墨鱼骨多孔骨矿支架使用4-18ml计；将活性离子B的硅酸盐或活性离子B的硅酸盐及硅酸钙与活性离子B的磷酸盐及钙离子的磷酸盐混合研磨后，加第一固化反应原料液，搅拌均匀得喷涂浆料，喷涂浆料中的Si与P的摩尔比为1:0.2-5 ;所述活性离子B的磷酸盐为活性离子B的磷酸正盐、活性离子B的酸式磷酸盐、活性离子B的焦磷酸盐、活性离子B的磷酸复盐和活性离子B的聚磷酸盐复盐中的一种或几种；所述钙离子的磷酸盐为钙离子的正磷酸盐、钙离子的酸式磷酸盐中的一种或几种； (7)将步骤(6)得到的喷涂浆料对步骤(5)得到含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体喷涂； (8)将步骤(7)处理过的含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体放入第二固化反应原料液中浸浴固化10-60min后在含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体的表面形成磷酸盐-硅酸盐水泥覆层，所述磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中的磷酸盐和硅酸盐均含有活性离子B及钙，所述第二固化反应原料液为浓度0.2-1.8mol/L的氯化钙溶液； (9)将步骤(8)处理过的含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙多孔陶瓷结构主体在40-168°C下干燥4-24小时得含多种活性离子及钙的磷酸盐-硅酸盐-碳酸钙三系复合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述的活性离子A提供源为水溶性镁盐、水溶性锶盐、水溶性锌盐、水溶性锰盐中的一种或几种，或活性离子A提供源为水溶性氟化物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:步骤(4)所述的磷源为磷酸或水溶性磷酸盐和磷酸的组合。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述活性离子B与磷酸盐-硅酸盐水泥覆层中钙的摩尔比为0.01-0.2:1 ;所述活性离子B选自镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕 离子，其中磷酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中的至少两种，硅酸盐含有的活性离子B为镁、锶、锌、锰、钡、铁、铜、银、锆、硒、钇、铈、镱、铕离子中一种或几种；磷酸盐-硅酸盐水泥覆层占含活性离子A及钙的磷酸盐-碳酸钙的多孔陶瓷结构主体的质量百分比为5%-60%。
【文档编号】A61L27/56GK103520779SQ201210222078
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月2日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】李亚屏, 李桑, 彭兆祥, 李星, 汤亭亭, 熊汉峰, 李振波 申请人:李亚屏