一种生物复合材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生物复合材料及其制备方法，尤其是一种可用于骨缺损修复的生 物复合材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨缺损是骨外科治疗中的难点。导致骨缺损的因素包括创伤、疏松性骨性骨折、月中 瘤以及骨坏死等。目前临床治疗骨缺损的方法中自体骨移植增加了患者的额外创伤机会， 且来源有限。异体骨移植避免了自体骨的缺点，但是存在潜在的感染机会和排异反应。采用 可降解载体与生长因子复合的材料用于骨缺损修复是目前的研究热点，其中最常使用的是 骨形态发生蛋白（BMP)是一种生长分化因子，可以用来促进局部骨生长，但是这种蛋白降解 很快，需要大剂量才能保持其效果，导致费用昂贵;理化性质不稳定，与其它的载体混合时 难以保持其活性;在缺损区域停留时间短暂。基因治疗因其安全性问题只是处于动物实验 阶段，目前还无法应用于临床。
[0003] 内源性生长因子(BMP、IGF-1和TGF-β等)可以用来促进局部骨生长，但是这种蛋白 降解很快，需要大剂量才能保持其效果，导致费用昂贵;理化性质不稳定，与其它的载体混 合时难以保持其活性;被酶破坏、降解或清除，或结合蛋白抑制他们的活性;并且生长因子 的剂量和安全性尚有争议。
[0004][0005][0006]
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是针对上述现有技术的不足之处而提供一种来源广泛、更加安全、 具有更强的修复潜能的生物复合材料；同时，本发明的另一目的是提供一种所述生物复合 材料的制备方法以及由所述生物复合材料制备而成的人工骨支架。
[0008] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为:一种生物复合材料，所述生物复合材 料包含有效量的中药活性物质，所述中药活性物质包含葛根素、淫羊藿素、染料木素、姜黄 素、柚皮苷、柚皮素、白藜芦醇、葛根提取物、淫羊藿提取物、姜黄提取物中的至少一种。
[0009] 本发明所述生物复合材料中，所述中药活性物质包含葛根素、淫羊藿素、染料木 素、姜黄素、柚皮苷、柚皮素、白藜芦醇、葛根提取物、淫羊藿提取物、姜黄提取物中的至少一 种，当选择所述不同的中药活性物质的组合时，使得本发明的生物复合材料，除具有促进骨 生成之外，可同时治疗一些骨缺损时的并发症，比如抗炎、抗感染、抑制脂肪等。
[0010] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述中药活性物质包含葛根素、 染料木素、姜黄素、柚皮苷、柚皮素、白藜芦醇、葛根提取物、淫羊藿提取物、姜黄提取物中的 至少一种。作为本发明所述生物复合材料的更优选实施方式，所述中药活性物质包含葛根 素、姜黄素、柚皮苷、葛根提取物、姜黄提取物中的至少一种。
[0011] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述中药活性物质包含葛根素。 当本发明所述生物复合材料，其中的中药活性物质包含葛根素时，葛根素(Puerarin)为中 药葛根的主要活性成分，具有多种生物学功能:保护肝组织免疫损害、有效逆转化学诱导的 肝纤维化、增强心肌收缩力、扩张血管、降低血压、改善微循环等。葛根素注射液为药典收录 产品，主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑血管病、糖尿病、小儿病毒性心肌炎等疾病的 治疗，目前已经积累了大量的临床安全性数据。本申请发明人经过大量研究意外发现，葛根 素具有很好的促进成骨和抑制成脂的作用。并且相对于淫羊藿素，葛根素的安全浓度高： 5〇uM的淫羊藿素具有明显的细胞毒作用，而100uM的葛根素依然对细胞无害。因此，本发明 中采用葛根素作为活性因子时，具有更安全的浓度范围和更强的修复潜能。本发明所述中 药活性物质中包含的葛根素，被作为生长因子用于修复骨缺损的生物材料中。
[0012] 本发明所述生物复合材料中，所述中药活性物质可与现有技术中的支架材料混合 从而制备成生物复合材料，或者所述中药活性物质可以制备成微球或纳米粒后再与现有技 术中的支架材料混合从而制备成生物复合材料。即本发明所述生物复合材料中，所述中药 活性物质可以自身形态直接存在，也可以微球或纳米粒的形式存在。
[0013] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述生物复合材料还含有生物可 降解高分子、仿生磷灰石中的至少一种。优选地，本发明所述生物复合材料中还包含生物可 降解高分子、仿生磷灰石中的至少一种作为支架材料，而所述中药活性物质均匀分在所述 支架材料中，在使用时，所述中药活性物质从所述支架材料中持续释放，长期在骨缺损局部 保持疗效，促进骨的生长。
[0014] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述生物可降解高分子为医用天 然高分子、合成高分子中的至少一种;所述医用天然高分子包括壳聚糖、海藻酸钠、甲基纤 维素；所述合成高分子包含聚乳酸、聚乙交酯、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己 酮、聚己内酯、静电纺丝膜、生物降解纤维、聚乳酸/乙醇酸共聚物。作为本发明所述生物复 合材料的优选实施方式，所述生物可降解高分子为聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乳酸、壳聚糖 中的至少一种。所述聚乳酸包含PLA和PLLA，所述聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量为 5W~30W，且其中乳酸与乙醇酸的摩尔比为9:1~6:4。作为本发明所述生物复合材料的更优 选实施方式，所述生物可降解高分子为聚乳酸/乙醇酸共聚物。
[0015] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述仿生磷灰石为磷酸三钙、羟 基磷灰石中的至少一种。
[0016] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述生物复合材料包含生物可降 解高分子、仿生磷灰石和中药活性物质，且所述生物可降解高分子为聚乳酸/乙醇酸共聚 物，所述仿生磷灰石为磷酸三钙，所述中药活性物质为葛根素。当本发明所述生物复合材料 同时含有生物可降解高分子、仿生磷灰石和中药活性物质，且同时选择上述所述物质的组 合时，所得生物复合材料用于骨缺损修复的性能较好。
[0017] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，当所述生物复合材料同时含有生 物可降解高分子和仿生磷灰石时，所述生物可降解高分子与仿生磷灰石的质量比为9:1~ 6: 4。当所述生物可降解高分子与仿生磷灰石的质量比为9:1~6:4时，能够更好的维持生物 复合材料的可塑性、力学强度及酸碱平衡。
[0018] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，当所述生物复合材料同时含有生 物可降解高分子和仿生磷灰石时，所述生物可降解高分子与仿生磷灰石的质量比为8: 2~ 7:3。当所述生物可降解高分子与仿生磷灰石的质量比为8: 2~7:3时，在材料力学强度、可 塑性及酸碱平衡、控制材料降解性能达到可控。
[0019] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，当所述生物复合材料同时含有生 物可降解高分子和仿生磷灰石时，所述生物可降解高分子与仿生磷灰石的质量比为9:1~ 5:1〇
[0020] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述中药活性物质在所述生物复 合材料中的质量百分含量不大于5%。当所述中药活性物质在生物复合材料中的含量太高 时，使得支架材料的载药量过大从而导致药物释放动力学的改变，基于药物的安全剂量等 各因素的综合考虑及试验，本申请发明人发现，当所述中药活性物质在所述生物复合材料 中的质量百分含量不大于5%时，最合适。
[0021] 作为本发明所述生物复合材料的优选实施方式，所述中药活性物质在所述生物复 合材料中的质量百分含量为1~4%。
[0022] 本发明所述生物复合材料中，所述含有生物可降解高分子、仿生磷灰石中的至少 一种形成多孔支架，而所述中药活性物质均匀分散在所述多孔支架中，并从所述多孔支架 中持续释放，长期在骨缺损局部保持疗效，促进骨的生长。
[0023] 另外，本发明还提供一种上述所述生物复合材料的制备方法，为实现此目的，本发 明采取的技术方案为:一种如上所述生物复合材料的制备方法，包括以下步骤：
[0024] (la)将生物可降解高分子溶于第一有机溶剂中；
[0025] (2a)将中药活性物质溶于与所述第一有机溶剂相同或第二有机溶剂中或制备成 微球或纳米粒；
[0026] (3a)将步骤(2a)所得溶液加入到步骤(la)所得溶液中，制得包含生物可降解高分 子和中药活性物质的浆料；
[0027] (4a)利用快速成型技术使步骤(3a)中的浆料成型，得到所述生物复合材料;或者
[0028] (lb)将中药活性物质溶于有机溶剂中或制备成微球或纳米粒；
[0029] (2b)在步骤(lb)所得溶液中加入仿生磷灰石，制得包含中药活性物质和仿生磷灰 石的浆料；
[0030] (3b)利用快速成型技术使步骤(2b)中的浆料成型，得到所述生物复合材料;或者
[0031] (lc)将生物可降解高分子溶于第一有机溶剂中；
[0032] (2c)将中药活性物质溶于