专利名称：用于治疗代谢综合征的珠氯米芬的制作方法
用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
本申请是申请日为2008年9月5日，申请号为200880121472. 5 (国际申请号为 PCT/US2008/075433)，发明名称为“用于治疗代谢综合征的珠氯米芬”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的互相参照
本申请要求2007年10月16日提交的美国临时申请序列号60/980，334的权益，其内容特通过弓I用结合于本文。发明领域
本发明涉及治疗代谢综合征和与之相关的病症的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含富含珠氯米芬的氯米芬的组合物在治疗低或具有低_正常睾酮的患者的代谢综合征和与之相关的病症中的用途。
背景
代谢综合征的特征在于一个人所具有的一组代谢风险因素，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗或葡萄糖不耐性、致动脉粥样硬化的血脂异常、血栓前状态(prothrombotic state)、促炎症状态(proinflammatory state)和高血压。如果患者显示至少三种以下症状，成人治疗小组(Adult Treatment Panel)就定义为代谢综合征腰围测量男性至少40 英寸，女性35英寸；血清甘油三酯水平至少150mg/dl ；HDL胆固醇水平男性低于40mg/dl， 女性低于50mg/dl，血压至少135/80mm Hg和血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl。据估计， 美国高达25 %的人口受代谢综合征困扰。
认为代谢综合征的根本原因是胰岛素抵抗，其中胰岛素摄取血中葡萄糖的能力削弱。这导致在进食后葡萄糖水平维持升高状态，而胰腺对进食是通过分泌胰岛素作出响应的。如果不治疗，代谢综合征显著增加II型糖尿病、心血管疾病和涉及动脉壁中粥样斑块聚集的其它疾病的风险。
几项研究已经表明男性空腹胰岛素水平和血清睾酮间的负相关性。而且，与对照组相比，患代谢综合征和其它胰岛素抵抗疾病诸如肥胖症和2型糖尿病的男性的血清睾酮显著更低。然而，并未阐明这些观察的潜在机理。
一项最近的研究已经表明，睾酮和胰岛素间的关系可经身体质量指数(body mass index) (BMI)的变化介导，其中的低睾酮水平导致肥胖症和脂肪酸代谢失调，这依次促进胰岛素抵抗。与睾酮相比，在该研究中并未发现雌激素水平和胰岛素敏感性之间的显著关系。
另一项最近的研究评价患广谱胰岛素敏感性的男性的下丘脑-垂体-性腺轴。在该研究中，观察到胰岛素敏感性和睾酮间的正相关性，然而，未观察到胰岛素敏感性和促黄体激素(LH)分泌参数之间的关系表明，与胰岛素抵抗有关的低睾酮并不由下丘脑或垂体的缺陷引起，而由莱迪希细胞功能的改变引起。在这点上，完全证实莱迪希细胞类固醇生成，至少在体外，不仅受到LH脉冲分泌而且受到激素、生长因子、细胞因子和胰岛素的调节。
雄激素补充对男性胰岛素敏感性的影响的数据是相矛盾的。在一项研究中，患2型糖尿病的男性显示用睾酮替代在血糖控制方面完全没有改善，而更大的研究表明显著降低糖化血红蛋白。
睾酮是基本的男性雄激素，在男性全面健康中起关键作用。睾酮对发展和保持特定的生殖组织(睾丸、前列腺、附睾、精囊和阴茎)和男性第二性征是必须的。它在性欲和勃起功能中起关键作用，是介导和保持精子发生所必需的。
睾酮分泌是一系列激素加工的最终产物。下丘脑中分泌出的促性腺激素释放激素 (GnRH)控制促黄体激素(LH)和垂体前叶所分泌的卵泡刺激素(FSH)的脉冲分泌。LH依次调节睾丸莱迪希细胞中睾酮的产出和分泌，而FSH帮助介导精子发生。
睾酮缺乏可能由潜在性疾病或遗传性疾病引起，也常为衰老综合征。例如，原发性性腺机能减退源自原发性睾丸衰竭。在这种情况下，睾酮水平低和脑垂体促性腺激素水平 (LH和FSH)升高。继发或促性腺激素分泌不足性性腺机能减退是由于脑垂体促性腺激素的分泌的不足。除了低睾酮水平外，LH和FSH水平也是低的或低于正常。成人睾酮缺乏的某些后遗症包括多种症状，包括性欲丧失、勃起功能障碍、少精液症或精子缺乏、第二性征缺乏或衰退、肌肉质量进行性下降、疲劳、情绪低落和骨质疏松症的增加。这些疾病中的许多种被笼统地称为男性更年期。
氯米芬(图2)，是涉及他昔莫芬的抗雌激素，已经被用来治疗患低睾酮水平的男性。氯米芬阻断在下丘脑上的正常雌激素反馈和随后在脑垂体上的负反馈。这导致促黄体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)增加。对于男性，这些增加水平的促性腺激素刺激睾丸的莱迪希细胞并导致产生更高的睾酮水平。
Tenover 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 64 :1103，(1987)和 Tenover 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 64 1118(1987)发现，在用氯米芬治疗后，年轻和年长男性的FSH、LH均有增加。他们还发现，年轻男性的游离和总睾酮的增加呈现出显著的增加。
Ernst 等，J. Pharmaceut. Sci. 65 148 (1976)已经表明，氯米芬是称为顺式，-Z-, 氯米芬(恩氯米芬或珠氯米芬)和反式-，E-,氯米芬(珠氯米芬或恩氯米芬)的两种几何异构体的混合物。根据Ernst，等.反式氯米芬HCI的熔点为149°C-150. 5°C，而顺式氯米芬HCI的熔点为156. 50C -158°C。Ernst等已经注意到，(反式异构体)是抗雌激素的 (AE)，而顺式异构体呈更有效和更加雌激素的形式，并已被报道具有抗雌激素活性。作者将药物对排卵活性的作用归因于两种形式，指出混合物比单独的珠氯米芬更加有效。反式异构体帮助以下丘脑水平排卵。雌激素的异构体恩氯米芬促成在生理学通道的别处的增强的排卵，导致排卵。还报道各异构体具有不同的体内半衰期。而且已报道顺式形式保留残余的血药水平持续超出单一剂量用药后一个月。
氯米芬目前被认可为顺式和反式异构体二者的混合物，对无排卵患者的生育力增强，顺式异构体呈现为约30%-50% (Merck Manual)。氯米芬通过启动一系列内分泌活动使排卵前促性腺激素激增和随后的囊泡破裂到极点，促进排卵。推荐以至多每日IOOmg的剂量连续给药5天。氯米芬已经涉及到许多副作用，包括视觉模糊、腹部不适、男子乳腺发育、睾丸瘤、血管舒缩神经性潮红(vasomotor flushes)、恶心和头痛。而且,其它研究表明， 氯米芬具有遗传毒性(genotoxic)和肿瘤促发作用。这些观察的有效结果(net outcome) 是，具有30% -50%顺式异构形式的目前形式的氯米芬对于男性睾酮缺乏治疗的慢性病疗法应是不可接受的。
概述
本发明涉及治疗代谢综合征的方法，其包括给予有需要的患者包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐的组合物。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗患者代谢综合征的方法,其包括给予有需要的患者有效量的包含0%-29%重量/重量(顺式-，Z_，反式氯米芬)(下文称"恩氯米芬")和100%-71% 重量/重量(反式-，E_，顺式-氯米芬)(下文称"珠氯米芬")或其药学上可接受的盐的组合物。组合物可基本由珠氯米芬或其盐组成。组合物也可由珠氯米芬或其类似物组成。 患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗代谢综合征的一种或多种症状的方法，其包括给予有需要的患者包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐的组合物。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗患者空腹血糖受损的方法,其包括给予患者包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐的组合物。患者可为男性或女性。患者可为想要或需要降低空腹血糖水平的男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
本发明还涉及治疗患者空腹血糖受损的方法，其包括给予患者包含0%-29%重量/重量(顺式-，Z-，反式-氯米芬)(下文称"恩氯米芬")和100%-71%重量/重量 (反式-，E-，顺式-氯米芬)(下文称"珠氯米芬")或其药学上可接受的盐的组合物。组合物可基本由珠氯米芬或其盐组成。组合物也可由珠氯米芬或其类似物组成。患者可以是想要或需要降低血糖水平的男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
附图简述
图I是表示健康男性(年轻和年长)正常分泌总血清睾酮分布的曲线图。
图2表示氯米芬柠檬酸盐的化学结构。
图3是表示血清睾酮水平与Clomid (氯米芬朽1檬酸盐)、Enclomid (珠氯米芬)和 Zuclomid(恩氯米芬)的时程曲线的图。
图4是表示经Clomid (氯米芬梓檬酸盐)、Enclomid (珠氯米芬)和Zuclomid (恩氯米芬)治疗的雄性狒狒的胆固醇水平的时程曲线图。
图5表示Androxal 或睾酮凝胶剂 (睾酮凝胶剂 )对睾酮水平的影响。
图6表示Androxal 或睾酮凝胶剂⑧对LH水平的影响。
图7表示Androxal 或睾酮凝胶剂⑧对FSH水平的影响。
图8表示Androxal 、睾酮凝胶剂㊣和安慰剂治疗组的基线血糖。
图9表示Androxal 对血糖水平的影响。
图10表示睾酮凝胶剂⑧对血糖水平的影响。
详述
本发明提供治疗代谢综合征和与之相关的病症的方法。本发明基于令人惊讶的发现给予患低总睾酮的患者包含珠氯米芬的组合物导致患者空腹血糖水平下降，同时睾酮水平上升和胆固醇和甘油三酯水平下降。因此，包含珠氯米芬的组合物令人惊讶地用于治疗代谢综合征。鉴于最近的研究认为(1)与低睾酮有关的胰岛素抵抗并不源自下丘脑或脑垂体的缺陷；(2)雌激素和胰岛素敏感性之间缺乏关联；和(3)低睾酮对胰岛素敏感性的影响，如果有任何影响的话，通过身体质量指数(BMI)的变化介导，这个发现是出乎意料的。
在本发明的一个实施方案中，给予包含有效量的抗雌激素的组合物用来治疗需要这样的治疗的患者的代谢综合征。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
在本发明的一个优选实施方案中，包含有效量的珠氯米芬或氯米芬异构体的前述掺合物(如下所述那样有别于通常制备的混合物)的组合物被用来治疗男性或女性患者的代谢综合征。
应理解，本文中所用的术语"代谢综合征"，它指如成人治疗小组(Adult Treatment Panel)所定义的或该综合征的任何其它公认的定义的代谢综合征。用于本领域的"代谢综合征"的同义词包括Reaven' s综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。应理解，用于本文的术语"代谢综合征"也指Reaven氏综合征、胰岛素抵抗综合征和X综合征。
在本发明的另一个实施方案中，给予包含有效量的抗雌激素(优选珠氯米芬)的组合物用来治疗需要这样的治疗的患者的代谢综合征症状。代谢综合征的症状可包括，但不限于，升高的血糖水平、升高的甘油三酯水平、升高的胆固醇水平、胰岛素抵抗、高血压、 腹部肥胖、血栓前状态、促炎症状态或两种或更多种症状的任何组合。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
在本发明的另一个实施方案中，可与任何已知的治疗方案组合，给予患代谢综合征的患者包含有效量的抗雌激素优选(珠氯米芬)的组合物。代谢综合征的已知的治疗方案包括，但不限于，运动方案、减肥方案、血压药物诸如ACE抑制剂、胆固醇降低药物和二甲双胍。本发明组合物可与上述已知的任何治疗方案同时、分别或相继给予。
在本发明的另一个实施方案中，给予包含有效量的抗雌激素的组合物用来治疗患者空腹血糖受损。患者可为男性或女性。患者可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。
应理解，如本文所用的"空腹血糖受损"是针对空腹血糖耐受试验而定义的。在该试验中，空腹8-12小时后测量患者的血糖。正常空腹血糖的人的空腹血糖水平低于 110mg/dl。患空腹血糖受损的人的空腹血糖水平在110mg/dl和125mg/dl之间。空腹血糖水平高于125mg/dl指示有糖尿病。因此，可给予空腹血糖水平介于110mg/dl和125mg/ dl之间的患者本发明组合物。例如，患者的空腹血糖水平可为110、111、112、113、114、115、 116、117、118、119、120、121、122、123、124 或 125mg/dl。
给予本发明组合物可使空腹血糖水平降低至低于125、124、123、122、121、120、 119、118、117、116、115、114、113、112、111 和优选低于 110mg/dl。
空腹血糖受损患者具有发展糖尿病的显著风险。因此，本发明提供预防患者从空腹血糖受损转化为糖尿病的方法，其包括给予患者包含有效量的抗雌激素优选(珠氯米芬)的组合物。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性性腺机能减退的性腺机能减退症。
在本发明的另一个实施方案中，给予需要或想要降低空腹血糖水平的自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退患者包含有效量的抗雌激素优选(珠氯米芬)的组合物。性腺机能减退的患者可能具有任何空腹血糖水平，但优选具有超过约100、101、102、 103、104、105、106、107、108、109、I10、I11、I12、113、114、115、116、117、118、119、120、121、 122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、 141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、160、165、170、175、 180、185、190、195或200mg/dl的空腹血糖水平。例如，性腺机能减退的患者的空腹血糖水平可在125和140mg/dl之间。组合物可包含一定量的抗雌激素，优选珠氯米芬，以使性腺机能减退患者的空腹血糖水平降低至低于200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、 154、153、152、151、150、149、148、147、148、147、146、145、144、143、142、141、140、139、138、 137、136、135、134、133、132、131、130、129、128、127、126、125、124、123、122、121、120、119、 118、117、116、115、114、113、112、111 或优选低于 110mg/dl。
在性腺机能减退的患者的葡萄糖水平超过约125mg/dl时，患者也可被诊断为患有2型糖尿病。因此，本发明还提供治疗2型糖尿病的方法，其包括给予有需要的患者包含有效量的抗雌激素，优选珠氯米芬或其药学上可接受的盐的组合物。在这点上，本发明组合物可与针对2型糖尿病的已知的任何治疗方案结合。2型糖尿病的已知治疗方案包括，但不限于运动方案；减肥方案；血压药物诸如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，雷米普利)；二甲双胍；噻唑烷二酮类(TZDs) -葡糖苷酶抑制剂诸如阿卡波糖和米格列醇； 氯茴苯酸类诸如那格列奈、瑞格列奈；肽类似物诸如二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂和糊精激动剂类似物；和胰岛素。可与上述已知的任何治疗方案同时、分开或相继给予本发明组合物。
需要通过本发明的任何方法治疗的患者可能具有低或低_正常的总睾酮。例如， 需要治疗的男性患者的总睾酮水平可低于约320、310、300、295、290、285、280、275、270、 265、260、255、250、245、240、235、230、225、220、215、210、205、200、195、190、185、180、175、 170、165、160、155、150、145、140、135、130、125、120、115、105、100、95、90、85、80、75、70、65、 60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10 或 5ng/dl。总睾酮低于约 300ng/dl 的男性患者被认为是性腺机能减退。
在相关的方面，本发明提供治疗成人发作自发性促性腺素不足性性腺机能减退 (AIHH)或与之相关的疾病的方法,其包括给予有需要的患者有效量的包含抗雌激素,优选珠氯米芬或其盐的组合物。患AIHH的男性的特征为具有低睾酮和促黄体激素(LH)，其中往往伴随有特别是肥胖症和升高的血糖。本发明组合物可用来治疗任何这些疾病。
在本发明的一个优选实施方案中，以Img-约200mg之间(尽管最优剂量的确定在本领域普通技术人员的水平之内)的剂量，给予已经发展代谢综合征的自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退患者一次或多次剂量的有效量的包含珠氯米芬的组合物，以治疗代谢综合征或与之有关的疾病。恩氯米芬也可出现在组合物中，只要珠氯米芬对恩氯米芬的比例大于71/29。氯米芬的反式-和顺式-异构体的类似物诸如描述于以上Ernst等的那些也用于本发明的实践中。
在给药期间以及优选在停药期间，优选(但并非必需)给予作为旨在产生模拟或对应于描述于图I的正常分泌总血清睾酮分布的血清睾酮水平的剂量方案部分的剂量。例如，根据图1，所给予的药物制剂中的优选组合物的剂量会在上午8时左右产生峰值血清睾酮水平。这类药物制剂可呈例如，如美国专利号6，221，399、日本专利4-312522、 Meshali 等，Int. J. Phar. 89 177-181 (1993) > Kharenko 等，Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22 :232_233 (1995)、WO 95/35093、Dangprasit 等，Drug. Devel.和 Incl.Pharm. 21 (20) :2323_2337 (1995);美国专利号 6，143, 353,6, 190，591、6，096，338、 6，129，933,6, 126，969,6, 248，363中所述制备的持续释放制剂和本领域熟知的其它持续释放制剂的形式。珠氯米芬的剂量可为5-100mg。珠氯米芬的剂量也可为12.5-50mg。珠氯米芬的剂量也可为12. 5mg、25mg或50mg。
如本申请中所用那样的术语"治疗"或"处理"指治疗性处理和预防或防止性措施，其中的目的是预防或减缓(减少)不希望的生理学或心理学变化或障碍，诸如与代谢综合征有关的疾病。针对本发明，有益或想要的临床结果包括，但不限于，减轻症状、减轻病情程度、稳定(即，不恶化)病情、延缓或减慢疾病发展、改善或减缓病情和缓解症状(无论部分还是全部)、无论可觉察还是未觉察的。与如果不接受治疗的预料生存相比，"治疗" 还可意味着延长生存。需要治疗的个体包括已经患有所述疾病或障碍的那些人以及易于发展所述疾病或障碍的那些人或要预防所述疾病或障碍的那些人。
如本申请中所用的，术语"调节"或"调整"指治疗性处理和预防或防止性措施，其中的目的是预防或减缓(减少)不希望的临床参数。针对本发明的目的，有益或所需的临床结果包括，但不限于，纠正临床参数、缩小临床参数的范围、稳定(即，不恶化)临床参数和延缓或缓解临床参数的范围。
"抗雌激素"指防止雌激素对雌激素依赖靶组织表达其作用从而拮抗各种雌激素依赖过程的化合物。基于意外的发现抗雌激素的珠氯米芬异构体可用于治疗性腺机能减退患者的代谢综合征，期望具有抗雌激素活性的化合物将可用于本发明。在所有情况下， 用于本发明的实践的抗雌激素是能升高哺乳动物睾酮水平的那些。不希望囿于理论，认为给予抗雌激素将通过阻断正常雌激素对脑垂体发挥的负反馈产生升高的睾酮水平，导致LH 和FSH增加。对于男性，这些增加水平的促性腺激素刺激睾丸莱迪希细胞，并导致产生更高的睾酮水平。
用于本发明的实践的抗雌激素可为纯抗雌激素或可如在选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的情况下那样具有部分雌激素作用，它们对某些组织和其它情况下的雌激素组织表现出抗雌激素性质。
本发明的纯抗雌激素包括,但不限于描述于Van de Velde等，Ann. NY Acad. Sci. ,761(3) 164-175(1995)的 RU 58，688 ;描述于 EP0138504 的 13-甲基 _7-[9_ (4，4， 5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并 [a]_菲-3，17-二醇(ICI 182，780/氟维司群)和其它化合物；描述于Wakeling和Bowler， J. Endocrin.，112 R7-RllO (1987)的 N- 丁基 _11_[ (7R，8S，9S，13S, 14S, 17S) -3,17- 二羟基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊二烯并[a]菲-7-基]-N-甲基^一烷酰胺(ICI 164, 384);描述于WO 96/26201的新戊酰氧基_3_(4'新戊酰氧基苯基)-4_甲基-2-(4" _(2"哌啶子基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(EM-800/SCH 57050)和其它化合物；(2S)-3-(4-羟基苯基)-4_甲基-2-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-色烯-7-醇(EM-652/SCH 57068)等。
本发明的SERMs包括，但不限于，三苯基亚烷基诸如三苯基乙烯，它包括描述于美国专利号4，536，516中的2-[4-(I，2-二苯基丁-I-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺(他昔莫芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号4，623，660的反式-4-(l-(4-(2-二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2_苯基-I-丁烯基)酚(4-羟基他昔莫芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号的5，047，431中的1-[4' _ 二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(3'-羟基苯基)_2_苯基丁-I-烯(屈洛昔芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号4，696，949、5，491，173和4,996, 225的2-[p-[ (Z) ~4~氣-I, 2- 二苯基-I- 丁稀基]苯氧基]-N,N- 二甲基乙胺(托瑞米芬)和其它化合物，它们分别通过引用结合于本文；描述于美国专利号4，839，155的 (E)-I-(2- (4-(I-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁 -I-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮(艾多昔芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；氯米芬及其两种异构体；和描述于美国专利号4，696，949和5，491，173和6，576，645的化合物，它们分别通过引用结合于本文。
本发明的SERMS还包括，但不限于，苯并噻吩衍生物诸如描述于美国专利号 4，418，068 和 5，393，763 的[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并噻吩-3-基]-[4-[2_(1_ 哌啶基)乙氧基)苯基]_甲酮(雷洛昔芬)和其它化合物，它们二者都通过引用结合于本文；LY353381 ;和描述于 WO 98/45286、WO 98/45287 和 WO 98/45288 的 LY335563 和其它化合物；苯并吡喃衍生物诸如描述于WO 96/26201的(#)-7-新戊酰氧基-3-(4'新戊酰氧基苯基)-4-甲基-2-(4〃 -(2"哌啶子基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(EM 800/ SCH 57050)和其它化合物；(2S)-3-(4-羟基苯基)-4_甲基-2-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-色烯-7-醇(EM 652);萘衍生物诸如描述于美国专利号5，552，412的顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-I-基-乙氧基)-苯基]_5，6，7，8_四氢化萘_2_醇(拉索昔芬/CP 336, 156)和其它化合物；描述于美国专利号4，230，862的3，4_ 二氢-2-(对甲氧基苯基)-I-萘基-对-[2-(1_吡咯烷基)乙氧基]苯基酮(曲沃昔芬/LY133314) 和其它化合物，通过引用结合于本文；和1-(4_取代的烷氧基)苄基)萘化合物诸如描述于美国专利号6，509，356中的那些，通过引用结合于本文；苯并二氢吡喃诸如描述于WO 97/25034、WO 97/25035、WO 97/25037 和 WO 97/25038 的 3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(卩比咯烷-I-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃(左美洛昔芬) 和其它化合物；和描述于美国专利号3，822，287的1-(2_((4_(-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基_苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷(星克罗曼)和其它化合物，通过弓I 用结合于本文。
本发明的其它SERMs包括，但不限于，描述于美国专利号6，387，920,6, 743，815、 6，750，213,6, 869，969,6, 927，224,7, 045，540,7, 138，426,7, 151，196 和 7，157，604 的化合物，它们分别通过引用结合于本文。
本发明的更多非限制性抗雌激素包括6α-氯-16α-甲基-孕-4-烯-3， 20-二酮(氯甲孕酮)；6-氯-17-羟基孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮(地马孕酮)；1-[2_[4-[1-(4_甲氧基苯基)_2_硝基_2_苯基乙稀基]苯氧基]乙基]-卩比略烧(硝米芬/CN-55，945-27);和1_[2_[对-(3，4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-I-萘基)苯氧基]乙基]卩比咯烧(萘福昔定(nafoxidene))。
本发明的更多非限制性抗雌激素包括吲哚，诸如J. Med. Chem.，33 2635-2640(1990)、J. Med. Chem. ,30 :13卜 136 (1987)、WO 93/10741、WO 95/17383、WO93/23374和二者都通过引用结合于本文的美国专利号6，503，938和6，069，153中公开的那些。
本发明的其它非限制性抗雌激素包括描述于EP 0296749的2_[3_(1_氰基_1_甲基-乙基)-5-(1Η-1，2，4-三唑-I-基甲基)苯基]-2_甲基-丙腈(阿那曲唑)和其它化合物；描述于美国专利号4，808，616的6-亚甲基雄留-1，4-二烯-3，17-二酮(依西美坦)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号5，473，078的4-[ (4-氰基苯基)-(1，2，4_三唑-I-基)甲基]苄腈(来曲唑)和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利5，047，431的1-[4' -二甲基氨基乙氧基)苯基]_1_(3'-羟基苯基)-2_苯基丁 -I-烯(屈洛昔芬)和其它化合物，通过引用结合于本文；2 α，3 α -环硫-5 α -雄烷-17 β -醇(环硫雄醇)；2 α，3 α -环硫-5 α -雄烷-17 β -基_1_甲氧基环戊氧基(美雄烷);描述于美国专利号2，464，203和2，465，505的4-[(22，42)-4-(4-羟基苯基)六-2，4-二烯-3-基]酚(cycladiene)和其它化合物，它们二者都通过引用结合于本文；描述于 Unlisted Drugs, 28 (10) :169 (O) (1976)的 CI-680 ;描述于 Unlisted Drugs, 26 (7) 106(1) (1974)的 CI-628 ；13-乙基-17 α-乙炔基(ethynl)-17 β -羟基甾-4，9，I-三烯 (hydroxygona-4,9,1-trine)_3_丽(R2323) ;二酌■氧為(hydrochrysene)和赤-MEA,两者描述于 Geynet,等,Gynecol. Invest. 3 (I) 2~29 (1972)中;描述于 Merck Index, 10 版,#2149 的I-[I-氯-2，2-二(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯(氯烯雌醚)；描述于Merck Index，10版，#3668的1-[4_(2_ 二乙基氨基乙氧基)苯基]-I-苯基-2-(对-茴香基)乙醇(乙胺氧三苯醇)；和描述于美国专利号2，914，562的2-对-氯苯基-I-[对-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-I-对甲苯基乙醇(曲帕拉醇)和其它化合物，通过引用结合于本文。
本发明的更多其它抗雌激素包括,但不限于描述于Wilson等，Endocrinology, 138(9) 3901-3911(1997)和 WO 95/10513 的(2e)-3-(4-((Ie)-1，2-二苯基丁-I-烯基)苯基)丙烯酸(GW5638)、GW7604和其它化合物；1-[4-(2_ 二乙基氨基乙氧基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-I-苯基-乙醇(1^尺-25)、1^二乙基-2-[4-(5-甲氧基-2-苯基-3H-却-I-基)苯氧基]乙胺盐酸盐(U-ll, 555A)、1-[2-[4-(6_甲氧基-2-苯基-3, 4_ 二氢萘-I-基)苯氧基]乙基]吡咯烷盐酸盐(U-ll，100A)、ICI-46，669、2-[4-[(Z)-l，2-二苯基丁 -I-烯基]苯氧基]-N, N- 二甲基-乙胺；描述于Terenius等·，Gynec. Invest. ,3 =96-107(1972)的 2-羟基丙烷-I，2，3-三羧酸(ICI-46，474)和其它化合物；2-羟基-6-萘丙酸(丙二烯酸)；[4-[(4_乙酰氧基苯基)-环亚己基-甲基]苯基]乙酸盐(环芬尼(cyclofenyl)/ICI-48213) ; [6-轻基-2-(4-轻基苯基)苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1_哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(keoxifene) ;4_[ (Z) _1-[4_(2_二甲基氨基乙氧基)苯基]-2- (4-丙-2-基苯基)丁 -I-烯基]酌· (DP-TAT-59/米泼昔芬);(1RS, 2RS)-4,4/ -二乙酸基_5，5' -二氟-(I-乙基-2-亚甲基)二-间亚苯基二乙酸酯(醋氣拉诺);6_轻基_2_ (对轻基苯基)-苯并(b)喔吩_3_基[2_ (I-批略烧基)_乙氧基苯基]酮(LY-117018);和[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)苯并(b)噻吩_3_基]-[4-(2-(I-哌啶基)-乙氧基)苯基]甲酮(LY-156758)。
本发明的更多的抗雌激素包括，但不限于非类固醇类雌激素受体配体，诸如描述于美国专利号 5，681，835,5, 877，219,6, 207，716,6, 340，774 和 6，599，921 中的那些， 它们分别通过引用结合于本文；类固醇衍生物，诸如描述于美国专利号4，659，516中的那些，通过引用结合于本文；7α-11-氨基烷基-雌三烯，诸如描述于WO 98/07740的那些；ll-β-卤素-7 α-取代的雌三烯，诸如描述于WO 99/33855的那些；17 α -烧基-17 β -氧基_雌三烯，诸如描述于美国专利申请号10/305，418中的那些，通过引用结合于本文；2-苯基-1-[4- (2-氨基乙氧基)_苄基]_吲哚，诸如描述于美国专利号7，132，417的那些， 通过引用结合于本文；4-氟烷基-2Η-苯并吡喃，诸如描述于美国专利号6，844，336中的那些，通过引用结合于本文；描述于WO 95/10513和美国专利号4，133,814的(4-(2_(2_氮杂-双环[2. 2. I]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6_羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b] 噻吩-3-基)-甲酮和其它苯并噻吩类，通过引用结合于本文；2_苯基-l-[4-(2-氨基乙氧基)-苄基]-吲哚，诸如描述于美国专利号5，998，402中的那些，通过引用结合于本文； 描述于美国专利号5，985，910的3-[4-(2_苯基-吲哚-I-基甲基)苯基]-丙烯酰胺和其它化合物，通过引用结合于本文；描述于美国专利号5，780, 497和5，880，137的2-苯基-1-[4-(氨基-I-基-炔-I-基)_苄基]-IH-吲哚-5-醇和其它化合物，它们二者都通过引用结合于本文；类固醇，诸如描述于美国专利号6，455，517,6, 548，491,6, 747，018 和7，041，839中的那些，它们分别通过引用结合于本文；二 _(3'-羟基苯基)_烷烃化合物，诸如描述于美国专利号4，094，994中的那些，通过引用结合于本文；酚衍生物，诸如描述于美国专利号4，751，240中的那些，通过引用结合于本文；2，3- 二芳基-2H-1-苯并吡喃类似物，诸如描述于 Saeed 等·，J. Med. Chem.，33 :3210_3216 (1990)和 Sharma 等，J. Med. Chem. 33 =3216-3229(1990)的那些；和苯并呋喃和三芳基呋喃类似物，诸如描述于Durani 等，J. Med. Chem. ,32 1700-1707 (1989)的那些。
在一个实施方案中，本发明组合物包含一种或多种抗雌激素或其药学上可接受的盐。根据工艺条件，可得到中性或盐形式的盐化合物。盐形式包括水合物和其它溶剂合物， 也包括晶状多晶型物。可根据本发明采用这些最终产物的游离碱和盐二者。
可采用碱性试剂，诸如碱，或通过离子交换，按本身已知的方式，使酸加成盐转化成游离碱。所得游离碱也可与有机或无机酸形成盐。
在酸加成盐的制备中，优选采用适宜形成药学上可接受的盐的这类酸。这类酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪酸、脂环羧酸和磺酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、 丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、扑酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯基乙酸、扁桃酸、 alogen苯磺酸、甲苯磺酸、粘酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。根据本发明可采用所有晶形的多晶型物。
根据本发明也可使用碱加成盐，并可通过常规方式使游离酸形式与足量的所需碱接触生成盐制备。可通过常规方式使盐形式与酸接触并分离游离酸，再生成游离酸形式。用金属或胺，诸如碱和碱土金属或有机胺形成药学上可接受的碱加成盐。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、钙、镁等。适用的胺的实例有氨基酸诸如赖氨酸、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、 N-甲基匍糖胺等。
可按适于经口、胃肠外、透皮、直肠、透粘膜或局部给药的剂量一个或多个剂量单位的形式制备本发明组合物。胃肠外给药包括，但不限于，静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。
本文术语"口服给药"或"经口递药"包括向患者递送治疗剂或其组合物的任何形式，其中的药物或组合物放入患者的口中，无论药物或组合物是否咽下。因此，"口服给药"包括颊内和舌下以及食道(例如，吸入)给药。
在另一个实施方案中，本发明的组合物被配制成直肠栓剂，它可含有栓剂基，包括，但不限于，可可脂或甘油脂。
本发明组合物也可为吸入而配制，它可呈包括，但不限于，可作为干燥粉末给予的溶液剂、混悬剂或乳剂形式，或呈采用抛射剂，诸如二氯氟代甲烷或三氯氟代甲烷的气雾剂形式。
本发明组合物也可为透皮递药而配制，例如，作为霜剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、药膏剂、贴剂或膜剂。这类组合物可包含任何适用的赋形剂，例如，渗透促进剂等。
本发明组合物也可为胃肠外给药包括，但不限于，经注射或连续灌输而配制。注射制剂可呈油性或含水介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂。还可提供用合适的介质包括，但不限于无菌、无热原水、WFI等重新构成的呈粉末形式的这类组合物。
本发明组合物也可被配制成贮库制剂，它可经植入或经肌内注射给药。这类组合物可用适用的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)配制。
本发明组合物也可被配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含渗入感兴趣的细胞或角质层并与细胞膜融合，导致传递脂质体的内容物进入细胞的脂质体。例如，可采用脂质体，诸如描述于Yarosh的美国专利号5，077，211、Redziniak等的美国专利号4，621，023或 Redziniak等的美国专利号4，508, 703的那些。
本发明组合物可呈固体剂量单位的形式，诸如片剂(例如，悬浮片剂、口咬悬浮片剂、快速分散片剂、可咀嚼片剂、泡腾片剂、双层片剂等)、胶囊形片剂、胶囊剂(例如，软或硬明胶胶囊)、散剂(例如，包装散剂、可分散散剂或泡腾散剂)、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、糖锭剂、丸剂、颗粒剂、微粒剂、胶囊化微粒剂、粉末气雾制剂或合理地适应于给药的任何其它固体剂型。
可根据任何熟知的许多有关制药技术，制备片剂。在一个实施方案中，可通过采用一种或多种方法的组合的工艺制备片剂或其它固体剂型，方法包括，不限于，(I)干混合， (2)直接压制，(3)湿碾磨，(4)干或不含水颗粒化，(5)湿颗粒化，或(6)融合。
片剂制备的湿颗粒化工艺中的各步骤典型地包括碾磨和筛分各成分、干粉混合、 湿结块、颗粒化和最终碾磨。干颗粒化涉及在重型旋转压片机上将粉末混合物压制成粗片或"结块(slug)"。再通过碾磨操作，通常经通过摇摆式制粒机，使结块破碎成颗粒状微粒。各步骤包括混合粉末、压缩(结块)和碾磨(结块减少或颗粒化)。典型地，在任何步骤中完全不涉及湿粘合剂或水份。
在另一个实施方案中，可通过使抗雌激素与一种或多种药物赋形剂混合，形成基本勻质的预制剂(preformulation)混合物,制备固体剂型。再细分和任选进一步加工(例如，压制、胶囊化、包装、分装等)预制剂混合物成想要的任何剂型。
可通过压制本发明的粉末或颗粒化组合物制备压制片剂。术语"压制片剂"通常指经单一压制或经预压粗片(precompaction tapping),随后最终压制制备的适于经口摄入的未包衣素片(plain)。本发明的片剂可包衣或以其它方式复合，产生提供改善的处理或贮存性质的优点的剂型。在一个实施方案中，会选择任何这类包衣，以便在给予患者时，就基本不延误本发明组合物的治疗作用的起效。如本文所用的术语"悬浮片剂"指在放入水中后快速崩解的压制片剂。
本发明组合物的适用液体剂型包括溶液剂、含水或油性混悬剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、液体气雾制剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂等。这类组合物也可被配制为使用前用水或其它适用的介质重新构成的干制品。
在一个实施方案中，液体或半固体组合物，在贮存在保持于室温、冷藏(例如，约5-10°C)温度或冻结温度下的密闭容器内约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月时期后， 表现出至少约90 %、至少约92.5%、至少约95 %或至少约97. 5 %的存在于其中的原有抗雌激素化合物。
如果需要，本发明组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文的术语"赋形剂"指本身并非治疗剂、用作传递治疗剂至患者的载体或介质，或被加至药用组合物中以改善其处理或贮存性质，或允许或促进单位剂量组合物形成的任何物质。作为说明而并非限制，赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、胶粘剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面修饰剂或表面活性剂、芳香剂、助悬剂、乳化剂、非水介质、防腐剂、抗氧化剂、胶粘剂、PH和渗透压调节剂(例如，缓冲剂)、防腐剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂或染料、促渗剂和为改善组合物的外观而加入的物质。
任选用于本发明组合物的赋形剂可为固体、半固体、液体或它们的组合。可通过包括使赋形剂与药物或治疗剂混合的任何已知制药技术制备含有赋形剂的本发明组合物。
本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的稀释剂。举例说明的适用的稀释剂包括(无论单独或组合)乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接压制淀粉和水解淀粉(例如，Celutab 和Emdex );甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖(例如，Cerelose 2000)和葡萄糖一水合物；磷酸氢钙二水合物；蔗糖基稀释剂；精制细砂糖；硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物；颗粒状乳酸钙三水合物；葡萄糖结合剂；肌醇； 谷物水解固形物；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、α -和无定形纤维素的食品级来源 (例如，Rexcel )和粉状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土 ；聚乙烯吡咯烷酮；等。这类稀释剂，如果存在，共占组合物总重量的约5 %至约99 %、约10 %至约85 %或约20 %至约80 %。 任何选择的一种或多种优选稀释剂表现出适用的流动性质和如需要片剂时的可压缩性。
采用超颗粒(extragranular)的微晶纤维素(即，干燥步骤后加至湿颗粒化组合物的微晶纤维素)可用来改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。
特别是针对片剂、胶囊剂或其它固体制剂，本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的崩解剂。适用的崩解剂包括，或单独或组合，淀粉，包括羟基乙酸淀粉钠(例如,PenWest的Explotab )和预胶凝化(pregelatinized)玉米淀粉(例如， National 1551> National 1550 和 Colocorn 1500)、粘土 (例如，Veegum HV)、纤维素诸如纯化纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(例如，FMC的Ac-Di-Sol )、藻酸盐、交联聚乙烯吡咯烷酮和树胶诸如琼脂胶、瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶。
可在制备组合物期间的任何合适步骤，尤其是在颗粒化步骤之前，或在压制之前的润滑步骤期间，加入崩解剂。这类崩解剂，如果存在，共占组合物总重量的约0. 2%至约 30%、约0. 2%至约10%或约0. 2%至约5%。
尤其对于片剂制剂，本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的粘合剂或胶粘剂。这类粘合剂和胶粘剂优选赋予被制片的粉末充分的凝聚力，以允许正常的加工操作，诸如筛分、润滑、压制和包装，但仍允许片剂崩解和组合物一经摄取就被吸收。适用的粘合剂和胶粘剂包括，无论是单独或组合的，阿拉伯胶；黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉诸如，但不限于，预胶凝淀粉(例如，National 1511和National 1500);纤维素，诸如，但不限于，甲基纤维素和羧甲纤维素钠(carmellose sodium)(例如， Tylose );海藻酸和海藻酸盐；硅酸镁铝；PEG ;瓜尔胶；多糖酸；膨润土 ；聚乙烯吡咯烷酮， 例如，聚乙烯吡咯烷酮K-15、K-30和K-29/32 ;聚甲基丙烯酸酯；HPMC ;羟丙基纤维素(例如，Klucel );和乙基纤维素(例如，Ethocel )。这类粘合剂和/或胶粘剂，如果存在，共占组合物总重量的约0.5 %至约25 %、约0.75 %至约15 %或约I %至约10%。
本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的湿润剂。可用作本发明组合物中的湿润剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如，苯扎氯铵、 苄索氯铵和西吡氯铵，硫代丁二酸二辛钠，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如，壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯昔醇9，泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油脂和油，例如，聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单-和双甘油脂(例如，Gattefoss6的LabrasoI )、 聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如，聚氧乙烯(20) 十六十八烷基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨坦酯， 例如，聚山梨酯20和聚山梨酯80 (例如，ICI的Tween 80)，丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse的Lauroglycol ),月桂基硫酸钠,脂肪酸及其盐,例如，油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺、甘油脂肪酸酯，例如，甘油单硬脂酸酯，山梨坦酯，例如，单月桂酸山梨坦、单油酸山梨坦、单棕榈酸山梨坦和单硬脂酸山梨坦、泰洛沙泊，及其混合物。这类湿润剂，如果存在，共占组合物总重量的约0. 25%至约15%、约0. 4%至约10%或约0. 5% 至约5%。
本发明组合物任选包含作为赋形剂的一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗粘合剂和/或助流剂)。适用的润滑剂包括，无论单独或组合的，甘油二十二烷酸酯 (glyceryl behapate)(例如,CompritolTM888);硬脂酸及其盐,包括镁(硬脂酸镁)、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如，SteiOtex );胶态硅石；滑石；腊；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸;PEG (例如，Carbowax 4000和Carbowax 6000);油酸钠；月桂基硫酸钠；和月桂基硫酸镁。这类润滑剂，如果存在，共占组合物总重量的约0. 1% 至约10%、约0. 2%至约8%或约0. 25%至约5%。
适用的抗粘合剂包括滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠和硬脂酸金属盐。 例如，滑石是用来减少制剂粘住设备表面和也减少混合物静电的抗粘合剂或助流剂。一种或多种抗粘合剂，如果存在，占组合物总重量的约0. I %至约10%、约0. 25 %至约5%或约0.5%至约 2%。
助流剂可用来促进固体制剂的粉末流动。适用的助流剂包括胶态二氧化硅、淀粉、 滑石、磷酸钙、粉末纤维素和三硅酸镁。特别优选胶态二氧化硅。
本发明组合物可包含一种或多种消泡剂。消泡净是示例的消泡剂。消泡剂，如果存在，占组合物总重量的约0. 001 %至约5%、约0. 001 %至约2%或约0. 001 %至约1%。
用于本发明的示例性抗氧化剂包括，但不限于，丁羟甲苯，丁羟茴醚，焦亚硫酸14钾等。一种或多种抗氧化剂，必要时，典型地以约O. 01 %至约2. 5%，例如，约O. 01 %、约O.05%、约 O. 1%、约 O. 5%、约 1%、约 I. 5%、约 I. 75%、约 2%、约 2. 25%或约 2. 5%重量/重量的量存在于本发明组合物中。
在各个实施方案中，本发明组合物可包含防腐剂。适用的防腐剂包括，但不限于， 苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸或它们的组合。典型地，任选的防腐剂以约O. 01 %至约O. 5%或约O. 01 %至约2. 5%重量/重量的量出现。
在一个实施方案中，本发明组合物任选包含缓冲剂。缓冲剂包括减少pH变化的试剂。用于本发明各实施方案的缓冲剂的示例性类别包括IA族金属的盐，包括，例如，IA族金属的碳酸氢盐、IA族金属的碳酸盐、碱或碱土金属缓冲剂、铝缓冲剂、钙缓冲剂、钠缓冲剂或镁缓冲剂。适用的缓冲剂包括前面提到的任何碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如，钠或钾的磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、 乙酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
适用的缓冲剂的非限制性实例包括氢氧化铝、氢氧化镁、甘氨酸铝、醋酸钙、碳酸氢钙、硼酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、邻苯二甲酸钙、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二钾、磷酸氢钠、琥珀酸二钠、干氢氧化铝凝胶、醋酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、偏娃酸招酸镁(magnesium metasilicate aluminate)、氧化镁、邻苯二甲酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、醋酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、 偏磷酸钾、邻苯二甲酸钾、磷酸钾、多磷酸钾、焦磷酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡糖酸钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、乳酸钠、邻苯二甲酸钠、 磷酸钠、多磷酸钠、焦磷酸钠、倍半碳酸钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成碳铝镁石(synthetic hydrotalcite)、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨丁三醇 (trometarnol)。(部分基于默克索引(Merck Index) ,Merck&Co. Rahway, N. J. (2001)中所提供的清单)。而且，任两种或更多种上述缓冲剂的组合物或混合物可用于本文所述的药用组合物。一种或多种缓冲剂，必要时，以约O. 01 %至约5%或约O. 01 %至约3%重量/重量的量存在于本发明组合物中。
在各个实施方案中，本发明组合物可包含增加粘度的一种或多种试剂。增加粘度的示例性试剂包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、角叉菜胶、卡波普和/或它们的组合。典型地，一种或多种粘度增加剂，必要时，以约O. I %至约10 %或约O.I %至约5 %重量/重量的量存在于本发明组合物中。
在各个实施方案中，本发明组合物包含"器官感觉剂(organoleptic agent)"以改善组合物的感官特性。本文的术语"器官感觉剂"指能改善本发明组合物的风味或气味或帮助掩盖本发明组合物的令人不快的风味或气味的任何赋形剂。这类试剂包括甜味剂、 矫味剂和/或掩味剂(masking agents)。适用的甜味剂和/或矫味剂包括为药用组合物增加甜味或提供香味的任何试剂。任选的器官感觉剂典型地以约0. lmg/ml至约10mg/ml、约0.5mg/ml至5mg/ml或约lmg/ml的量存在于本发明组合物中。
示例的甜味剂或矫味剂包括，但不限于，阿拉伯胶糖浆，茴香脑、茴香油、芳香酏剂、苯甲醒、苯甲醒酏剂(benzaldehyde elixir)、环糊精、藏茴香、藏茴香油、小豆蘧油、小豆蘧子、小豆蘧精、小豆蘧酊剂、樱桃汁、樱桃糖浆、桂皮、桂皮油、桂皮水、柠檬酸、柠檬酸糖浆、丁香油、可可、可可糖浆、芫荽油、右旋糖、圣草、圣草流浸膏、圣草糖浆、芳香剂、乙酸乙酯、乙基香草醛、小茴香油、姜、姜流浸膏、姜油树脂、右旋糖、葡萄糖、糖、麦芽糊精、甘油、甘草、甘草酏剂、甘草浸膏、甘草浸膏纯、甘草流浸膏、甘草糖浆、蜂蜜、异乙醇酏剂、薰衣草油、 柠檬油、柠檬酊剂、甘露醇、水杨酸甲酯、肉豆蘧油、苦橙皮酏剂、苦橙皮油、橙花油、橙花水、 橙皮油、苦橙皮酊剂、甜橙皮酊剂、橙皮精、橙皮糖浆、薄荷、薄荷油、薄荷精、薄荷水、苯基乙基醇、覆盆子汁、覆盆子糖浆、迷选香油、玫瑰油、浓玫瑰水、糖精、糖精钙、糖精钠、洋菝葜糖浆、洋菝葜、山梨醇溶液、留兰香、留兰香油、蔗糖、三氯蔗糖(sucralose)糖浆、百里香油、 塔鲁香脂、塔鲁香脂糖浆、香草、香草酊剂、香草醛、野樱桃糖浆，或它们的组合。
示例的掩味剂包括，但不限于，环糊精、环糊精乳剂、环糊精微粒、环糊精复合物， 或它们的组合。
示例的悬浮剂包括，但不限于，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。
示例的乳化剂包括，但不限于，卵磷脂、单油酸山梨坦和阿拉伯胶。非水介质包括， 但不限于，食用油、杏仁油、分镏椰子油、油酯、丙二醇和乙基醇。
本领域已知，前述赋形剂可具有多种作用。例如，淀粉可用作填料和崩解剂。以上赋形剂的分类不应在任何方式下解释为限制。
可以任何方式，包括，但不限于，经口、胃肠外、舌下、透皮、直肠、透粘膜、局部、经吸入、经颊内给药，或它们的组合给予本发明组合物。胃肠外给药包括，但不限于，静脉内、 动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内、关节内、池内和室内。
除了别的因素外，治疗用途所需要的治疗有效量的组合物还随想要的活性的时间长度和要治疗的患者的年龄和病情而变化，并最终由主治医师决定。然而，一般说来，人治疗所用剂量典型地介于每日约O. 001mg/kg至约500mg/kg,例如,每日约I μ g/kg至约lmg/ kg或每日约I μ g/kg至约100 μ g/kg的范围内。对于大多数大哺乳动物而言，总日剂量为约Ι-lOOmg，优选约2-80mg。为提供最佳治疗响应，可调整剂量方案。可以单一剂量或作为按适当时间间隔给予的多剂量，例如，作为每日2、3、4次或更多次的分剂量，便利地给予想要的剂量。
示例性地,可给予患者本发明组合物，以提供给患者约I μ g/kg至约lmg/kg体重，例如，约 I μ g/kg、约 25 μ g/kg、约 50 μ g/kg、约 75 μ g/kg、约 100 μ g/kg、约 125 μ g/ kg、约 150 μ g/kg、约 175 μ g/kg、约 200 μ g/kg、约 225 μ g/kg、约 250 μ g/kg、约 275 μ g/ kg、约 300 μ g/kg、约 325 μ g/kg、约 350 μ g/kg、约 375 μ g/kg、约 400 μ g/kg、约 425 μ g/kg、 约 450 μ g/kg、约 475 μ g/kg、约 500 μ g/kg、约 525 μ g/kg、约 550 μ g/kg、约 575 μ g/kg、 约 600 μ g/kg、约 625 μ g/kg、约 650 μ g/kg、约 675 μ g/kg、约 700 μ g/kg、约 725 μ g/kg、 约 750 μ g/kg、约 775 μ g/kg、约 800 μ g/kg、约 825 μ g/kg、约 850 μ g/kg、约 875 μ g/kg、约 900 μ g/kg、约925 μ g/kg、约950 μ g/kg、约975 μ g/kg或约lmg/kg体重的量的抗雌激素。
在优选实施方案中，根据本发明的组合物以Img至约200mg的剂量(尽管最佳剂量的确定取决于本领域普通技术人员的水平)包含珠氯米芬。组合物可以约lmg、2mg、 3mg、4mg、5mg、IOmgΛ15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、 75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmg、IIOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg或它们之间的剂量包含珠氯米芬。组合物也可以约71/29、72/28、73/27、74/26、75/25、76/24、77/23、78/22、79/21、80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、 85/15、86/14、87/13、88/12、89/11、90/10、91/9、92/8、93/7、94/6、95/5、96/4、97/3、98/2、 99/1,99. 5/0. 5或它们之间的比例包含珠氯米芬和恩氯米芬。氯米芬的反式_和顺式_异构体的类似物，诸如描述于前述Ernst等的那些也可用于本发明的实践。
也可长期给予本发明组合物。在这点上，可在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31 或更多天的时期给予组合物。也可在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月的给药时期，给予组合物。也可在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年的给药时期给予组合物。在给药期间，可每日或周期性地诸如，每隔一天等，给予组合物。
也可间歇性地给予本发明组合物。例如，可在1、2、3、4、5或更多周的给药时间，给予组合物，随后停药一段时间，接着给药1、2、3、4、5或更多周时间，等。
本文所涉及的所有参考文献都通过其全文弓I用结合于本文。
以下实施例旨在举例说明本发明，而不打算限制本发明的范围，如所附权利要求书所提出的。
实施例I
氯米芬及其异构体对雄性狒狒血清睾酮和胆固醇的影响
连续12天,给予成年雄性狒狒I. 5mg/kg Clomid (氯米芬朽1檬酸盐)、Enclomid (珠氯米芬)或Zuclomid (恩氯米芬)。所分析的试样是给予测试物之前的第一次处理当天(O 天)、处理12天后(12天)和最后处理后的7天(最终或清除)采集的血清。
I.对体重和血清LH、FSH、PRL和睾酮的影响
接受Enclomid的组的总血清睾酮有显著的增加。参见表I。在基线时间段和O天， 各组间毫无差别。治疗后7天(清除期)，三组之间也毫无差别。然而，与第6天的Clomid 和 Zuclomid (分别为 p = O. 03 和 p = O. 00002)相比，和与第 12 天的 Zuclomid (p = O. 047) 相比，Enclomid产生更高水平的睾酮。Zuclomid显然没有在任何程度上升高总血清睾酮。 如根据它们的变化系数所判断的那样，与接受Enclomid的动物相比,接受Clomid的动物在第6天和更晚些天表现出更易变的总睾酮水平。当我们观察各种影响的时程(图3)时，我们确定，与基线或O天值相比，只有Enclomid在第6和12天显著地和在统计上升高总血清睾酮。而且，在12天和18天(清除)之间，Enclomid处理的中止导致总血清睾酮水平的显著下降。这表明，Enclomid易于被从循环中清除,这与在人中所见的Enclomid代谢清除一致。Enclomid比Clomid本身明显更好和更具一致性，Zuclomid是无效的。
表I-血清睾酮水平(ng/dl)
权利要求
1.包含0%至约29%w/w的恩氯米芬和约100%至约71 %珠氯米芬或其盐或类似物的有效量的组合物在制备用于在人受试者中预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途。
2.权利要求I的用途，其中所述药物包含约O% w/w的恩氯米芬和约100 %的珠氯米芬或其盐或类似物。
3.权利要求2的用途，其中所述受试者是患有继发性性腺机能减退的男性。
4.权利要求2的用途，其中的珠氯米芬剂量为约12.5至约50mg。
5.权利要求4的用途，其中的剂量为12.5、25或50mg。
6.权利要求2的用途，其中所述受试者的空腹血糖水平超过140mg/dl。
7.权利要求2的用途，其中所述受试者的身体质量指数大于26。
全文摘要
本发明涉及为治疗患者的代谢综合征给予包含抗雌激素，优选珠氯米芬的组合物。本发明还涉及通过给予包含抗雌激素，优选珠氯米芬的组合物降低患者空腹血糖水平的方法。
文档编号A61P3/10GK102940619SQ20121032219
公开日2013年2月27日 申请日期2008年9月5日 优先权日2007年10月16日
发明者A.范阿斯 申请人:利普生物药剂公司