治疗心血管疾病和预测运动疗法功效的方法
【专利摘要】用于治疗患有心血管疾病的受试者；为患有心血管疾病的受试者选择疗法；鉴定会或不会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者；决定患有心血管疾病的受试者是否应当开始、继续、不开始、中止、或避免运动疗法；决定患有心血管疾病的受试者是否应当继续、中止、或避免运动疗法；减少患有心血管疾病的受试者中不良后果(或死亡)的风险；以及预测患有心血管疾病的受试者中运动疗法的功效的方法。这些方法包括测定受试者中可溶性ST2水平。
【专利说明】治疗心血管疾病和预测运动疗法功效的方法
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求享受2011年7月18日递交的美国临时申请系列号61/508，923和2011年7月19日递交的美国临时申请系列号61/509，359的权益，将上述申请的全部内容通过援引并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及使用运动疗法治疗心血管疾病的方法，以及预测运动疗法的功效的方法。
【背景技术】
[0004]循环生物标志物(circulating biomarkers)在慢性心力衰竭患者的诊断和管理中扮演关键角色(Braunwald, N.Engl.J.Med.358:2148-2159, 2008)。利钠肽，例如脑利钠肽(BNP)和N端原利钠肽(ΝΤ-ρι.οΒΝΡ)，已经被证明是心力衰竭患者诊断、风险分层和管理的强有力工具(Felker et a l., Canadian Med.Assoc.J.175:611—617，2006)。除了对临床管理有用之外，生物标志物还可为揭示重要的生理关系背后的机制提供线索。运动不耐受(exercise intolerance),通常表现为劳力性呼吸困难,是慢性心力衰竭的一种主要病态。已经证明最大运动能力(例如由氧摄取峰值[峰VO2]度量的)(Aaronson et al.，Circulation95:2660-2667, 1997;Mancini et al.，Circulation83:778-786，1991)和亚最大运动能力(例如由6分钟行走测试的距离度量的)(Bittner et al., JAMA270:1702-1707, 1993)在慢性心力衰竭中都具有相当大的预后重要性。
[0005]对于确诊有心血管疾病的患者可以用多种疗法加以治疗。例如，运动疗法通常被用于确诊有心血管疾病的患者(参见，例如Korhonenet al., J.WomensHealth20:1051-1064, 2011).
【发明内容】
[0006] 申请人:已经发现患有心血管疾病的受试者中可溶性ST2水平与运动疗法功效之间的相关性，以及患有心血管疾病的受试者中可溶性ST2水平、运动疗法、以及不良后果(例如死亡)的风险之间的相关性。
[0007]本文提供治疗患有心血管疾病的受试者的方法，在一些实施方案中，所述方法包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者；和选择该鉴定出的受试者进行运动疗法。还提供治疗患有心血管疾病的受试者的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；和指示该鉴定出的受试者不要开始、要中止、或要避免运动疗法。
[0008]还提供为患有心血管疾病的受试者选择疗法的方法，包括:测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的风险参照水平比较；其中所述生物样品中相比于所述风险参照水平降低的可溶性ST2水平表明该受试者应当开始或继续运动疗法，而所述生物样品中相比于所述风险参照水平升高的可溶性ST2水平表明该受试者不应当开始或应当中止运动疗法。
[0009]还提供鉴定会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和选择出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者；其中将选择出的受试者鉴定为会受益于运动疗法的受试者。还提供鉴定不会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者的方法，包括:测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和选择出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；其中将选择出的受试者鉴定为不会受益于运动疗法的受试者。
[0010]还提供用于确定患有心血管疾病的受试者是否应当开始、应当继续、应当不开始、或应当中止运动疗法的方法，所述方法包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平，其中相比于风险参照水平降低的可溶性ST2水平表明该受试者应当开始或继续运动疗法，而相比于风险参照水平升高的可溶性ST2水平表明该受试者不应开始或应当中止运动疗法。
[0011]还提供用于确定患有心血管疾病的受试者是应当中止或是应当继续运动疗法的方法，包括:在运动疗法起始之前或之后的第一时间点测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和在运动疗法起始之后，且在所述第一时间点之后的第二时间点测定来自正在接受运动疗法的该受试者的生物样品中的可溶性ST2水平，其中所述第二时间点的生物样品中的可溶性ST2水平相比于所述第一时间点的生物样品中的可溶性ST2水平的升高表明该受试者应当中止该运动疗法，而所述第二时间点的生物样品中的可溶性ST2水平相比于所述第一时间点的生物样品中的可溶性ST2水平的降低表明该受试者应当继续该运动疗法。
·[0012]在此处描述的方法的某些实施方案中，所述方法包括确定该受试者具有高于第一个参照水平(例如表明受试者患有心血管疾病，或者有不良心血管事件的风险的第一个水平；例如如 US7，998，683 ； US2011/0262941; US2012/0040381; 8，090，562; US2012/0065897;7, 670，769;7, 655，415;7，989，210;US2011/0250703;7,432，060;7,985，558;US2011/028088中所述的，本文通过援引并入它们的全部)，且低于第二个风险参照水平(例如低于如本文所述的、表明受试者如果从事运动则有不良事件风险的第二个水平)的可溶性ST2水平，且选择该受试者进行运动疗法。因此在某些实施方案中，所述方法包括确定受试者的ST2水平落入与存在可受益于运动疗法的心血管疾病、且不存在运动疗法相关的不良事件的闻风险相关联的范围。
[0013]还提供降低患有心血管疾病的受试者中不良后果的风险的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者:和选择该鉴定出的受试者进行运动疗法。还提供降低患有心血管疾病的受试者中不良后果的风险的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；和指示该鉴定出的受试者不要开始或要中止运动疗法。在这些方法的某些实施方案中，所述不良后果的风险是死亡的风险。
[0014]还提供预测患有心血管疾病的受试者中运动疗法的功效的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的功效参照水平比较；其中所述生物样品中相比于功效参照水平降低的可溶性ST2水平表明该运动疗法会对该受试者有效，而所述生物样品中相比于所述功效参照水平升高的可溶性ST2水平表明该该运动疗法不会对该受试者有效。
[0015]在这里描述的任何方法中，所述的生物样品包括血液或血清。在这里描述的任何方法中，所述的测定是使用与可溶性ST2结合的抗体或其抗体片段进行的。在这里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的风险或功效水平是预定的阈值。在这里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的参照水平是健康受试者中的可溶性ST2水平。在这里描述的任何方法中，所述受试者有高胆固醇血、有高甘油三酯血、有高脂血、吸烟、有高血压、或体重指数大于30。这里描述的方法的某些实施方案还包括测定所述生物样品中心肌钙蛋白1、B型利钠肽、心房利钠肽、或C反应蛋白的水平。这里描述的方法的某些实施方案还包括测定所述第一时间点的生物样品中或所述第二时间点的生物样品中心肌钙蛋白1、B型利钠肽、心房利钠肽、或C反应蛋白的水平。
[0016]在这里描述的任何方法的某些实施方案中，所述心血管疾病选自下组:心脏肥大、心肌梗死、卒中、动脉硬化、和心力衰竭。在这里描述的任何方法的某些实施方案中，所述受试者被给予选自下组的至少一种治疗剂:抗炎剂、抗血栓剂(ant1-thromboticagents)、抗凝血剂(ant1-coagulants)、抗血小板剂(ant1-platelet agents)、降脂剂(lipid-reducing agents)(例如他汀(statin))、直接凝血酶抑制剂(direct thrombininhibitors)、糖蛋白Ilb/IIIb受体抑制剂、钙通道阻断剂、β _肾上腺能受体阻断剂、环加氧酶-2抑制剂、以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂。在某些实施方案中，所述RAAS抑制剂选自下组:血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、以及醛固酮拮抗剂。
`[0017]如本文中使用的，术语“心血管疾病”是指心脏和血管的病症，包括动脉、静脉、小动脉、小静脉、和毛细血管的病症。心血管疾病的非限定实例包括心脏肥大、心肌梗死、卒中、动脉硬化、和心力衰竭。其他心血管疾病的实例是本领域已知的。
[0018]术语“可溶性ST2” 是指含有与 NCBI Accession N0.NP_003847.2 (SEQ ID NO:1)至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列、或含有与SEQ IDNO:1的氨基酸19-328至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列的可溶性蛋白，或含有与NCBI Accession N0.NM_003856.2 (SEQ ID NO:2)至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列、或含有与SEQ ID NO: 2的核苷酸285-1214至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列的核酸。
[0019]术语“升高的”或“升高”意指测定或测量到的水平(例如人可溶性ST2蛋白水平)与参照水平(例如不具有某种疾病的受试者中、不呈现某种疾病的两种或多种症状的受试者中、或不被鉴定为有发生某种疾病的风险的受试者中的人可溶性ST2水平，或人可溶性ST2的阈水平)相比的差异，例如存在统计学显著的或可检测的增加。在某些实施方案中，所述参照是阈水平，且任何高于它的水平均被认为是“升高的”。人可溶性ST2的其他参照水平在本文中有记载并是本领域已知的。
[0020]术语“参照水平”意指阈水平或者对照受试者或对照患者群体中的水平。参照水平将会取决于所实施的测定法，并且可以被本领域普通技术人员确定。参照水平的非限定性实例在本文中有记载并是本领域已知的。人可溶性ST2的参照水平可以使用本领域已知的方法来测定。
[0021]在某些实施方案中，参照水平是风险参照水平，例如某个曾经经历或者曾经更有可能经历不良后果、且从事过运动的受试者中的可溶性ST2水平，
[0022]曾经经历或者曾经更有可能经历不良后果、且从事过运动的受试者的群体中的可溶性ST2水平，或可溶性ST2的这样的阈水平:高于该水平的接受运动疗法者的不良后果风险增加。
[0023]在某些实施方案中，参照水平是功效参照水平，例如，可溶性ST2的功效参照水平是从运动疗法体验过治疗效益的某个受试者中的水平；从运动疗法体验过治疗效益的受试者的群体中的水平；或者如下所述的可溶性ST2阈值水平，低于该水平则受试者可能从运动疗法体验治疗效益。
[0024]术语“其他标志物”意指可用于诊断特定疾病之存在的蛋白质、核酸、脂质或糖，或它们的组合(例如两种或多种)。本文中所述的方法可以包括检测来自受试者的生物样品中的可溶性人ST2和至少一种其他标志物的水平。可检测的其他标志物的非限定性实例包括:proANP、NT-proANP、ANP, proBNP、NT-proBNP、BNP、肌钙蛋白、CRP、肌酸酐、血尿素氮(BUN)、肝功酶、白蛋白、以及细菌内毒素；还有美国专利申请
【发明者】J.V.斯奈德, R.W.格维恩 申请人:重症监护诊断股份有限公司