作为btk-抑制剂的4-咪唑并哒嗪-1-基-苯甲酰胺类和4-咪唑并三嗪-1-基-苯甲酰胺类的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的6-5元稠合吡啶环化合物或其药学上可接受的盐或涉及含有这类化合物的药物组合物以及涉及它们在治疗中的用途。本发明特别涉及式I的6-5元稠合吡啶环化合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症中的用途。
【专利说明】作为BTK-抑制剂的4-咪唑并哒嗪-1-基-苯甲酰胺类和4-咪唑并三嗪-1-基-苯甲酰胺类
发明领域
[0001]本发明涉及6-5元稠合吡啶环化合物，涉及包含这类化合物的药物组合物以及涉及它们在治疗中的用途。本发明特别涉及6-5元稠合吡啶环化合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton，s Tyrosine Kinase) (Btk)介导的病症中的用途。
[0002]发明背景
B淋巴细胞活化是产生适应性免疫应答的关键。非正常B淋巴细胞活化是许多自身免疫性疾病的特征，因此对这种免疫应答的调节有益于治疗。近来已证实B细胞疗法在自身免疫性疾病中取得成功。到目前为止，用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎(RA)患者(抗-CD20疗法)仍是可接受的临床疗法。最近的临床试验研究表明，用利妥昔单抗治疗还改善复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)和系统性红斑狼疮(SLE)患者的疾病症状。这种成功证实未来在自身免疫性疾病中针对B细胞免疫性的疗法的可能性。[0003]布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是Tec家族非受体蛋白激酶，在B细胞和骨髓细胞中表达。已充分证实了 Btk在由B细胞受体(BCR)和肥大细胞上的Fe ε Rl的结合(engagement)而激活的信号传导途径中的功能。此外，还提出了 Btk在Toll样受体信号传导中作为下游靶标的功能。人类Btk的功能突变导致称为XLA的原发性免疫缺陷病，其特征为由祖-B细胞和前-B细胞阶段之间的阻断导致的B细胞发育缺陷。。这导致人类B淋巴细胞的几乎完全缺乏，引起各类血清免疫球蛋白的显著减少。这一发现证实了 Btk在自身免疫性疾病中调节自身抗体生成的关键作用。此外，调节Btk可影响促炎性细胞因子和趋化因子自B细胞的BCR-诱导生成，表明Btk在治疗自身免疫性疾病中的广泛潜能。
[0004]依据报道的Btk在Fe ε R-介导的肥大细胞活化中的调节作用，Btk抑制剂还可显示在过敏反应中的治疗潜能[Gilfillan等人，Immunological Reviews 288 (2009),第149-169 页]。
[0005]此外，还报道Btk与RANKL-诱导的破骨细胞分化有关[Shinohara等人，Cell 132(2008)，第794-806页]，因此也可用于治疗骨吸收病症。
[0006]B细胞功能障碍起重要作用的其它疾病是B细胞恶性肿瘤。事实上抗-CD20疗法在临床可有效用于治疗滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病[Lim等人，Haematologica, 95 (2010),第135-143页]。已报道的Btk在调节B细胞增殖和凋亡中的作用也表明Btk抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的潜能。Btk抑制似乎与由于慢性活动性BCR信号传导导致的B细胞淋巴瘤特别相关[Davis等人，Nature，463 (2010)，第 88-94 页]。
[0007]已描述一些类型的6-5元稠合吡啶环化合物为激酶抑制剂，例如在W02005097800和TO2007064993中已描述咪唑并[1，5-f] [I, 2，4]三嗪化合物；在W02005037836和W02001019828中已描述咪唑并[1，5_a]吡嗪化合物为IGF-1R酶抑制剂。
[0008]一些报道的Btk抑制剂对Src-家族激酶是非选择性的。由于对于Src-家族激酶的基因敲除(尤其是双重和三重基因敲除)所报道的显著不良反应，这可视为禁止开发对Src-家族激酶非选择性的Btk抑制剂。
[0009]Lyn-缺乏且Fyn-缺乏小鼠显示模拟人狼疮性肾炎表型的自身免疫性。此外，Fyn-缺乏小鼠也显示显著的神经缺陷。Lyn基因敲除小鼠也显示过敏样表型，表明Lyn通过控制肥大细胞反应性及变态反应-相关的特性作为IgE-介导的变态反应的广泛负调节剂[Odom等人，J.Exp.Med.，199 (2004),第1491-1502页]。此外,年老Lyn基因敲除小鼠患有严重的脾肿大(骨髓扩张)和散布性单核细胞/巨噬细胞肿瘤[Harder等人，Immunity，15 (2001),第603-615页]。这些观察结果与Lyn-缺乏小鼠中观察到的超敏性B细胞、肥大细胞和骨髓细胞，以及Ig水平升高相一致。
[0010]雌性Src基因敲除小鼠由于卵泡发育和排卵减少而不孕[Roby等人，Endocrine,26 (2005)，第 169-176 页]。
[0011]双重基因敲除Src+Fyn+和Src+Yes+显示对运动和呼吸产生作用的严重表型。三重基因敲除 Src+Fyn+Yes+ 在第 9.5 天死亡[Klinghoffer 等人,EMBO J., 18 (1999),第2459-2471页]。对于双重基因敲除Src+Hck+，三分之二的小鼠在出生时死亡，而存活的小鼠患有骨硬化病、髓外造血、贫血、白细胞减少症[Lowell等人，Blood，87 (1996)，第1780-1792 页]。
[0012]因此，同时抑制Src-家族激酶的多个或所有激酶的抑制剂可产生严重的不良反应。
[0013]发明详述
本发明的目的是提供6-5元稠合吡啶环化合物、包含这类化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。本发明特别涉及6-5元稠合吡啶环化合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症中的用途。
[0014]更具体地，本发明提供式I的6-5元稠合吡啶环化合物或其药学上可接受的盐。
【权利要求】
1.式I化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中BI是C(R7) ;B2是C(R8) ;B3是C(R9)出4是(:0?10)； R7、R9和RlO各自是H;且 R8选自氢和甲基。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R4选自氢和甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中含有X，Y和Z的环选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中含有X，Y和Z的环选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R5选自氢、氟、氯、(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基；其中所述(1-3C)烷基任选被一个或多个卤素取代。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R5选自氢、氟、甲基、乙基、丙基、甲氧基和三氟甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2是氢或(1-3C)烷基；且1?3是(1-6C)烷基。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2和R3—起形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基的杂环烷基环，其任选被一个或多个氟、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代取代。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中Rl是RllC(O)且Rll独立地选自(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其各自任选被选自羟基、(1_4C)烷基、(3-7C)环烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二 [(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团取代；或Rl I是任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代的(1-5C)杂芳基。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中Rl是RllC(O)且Rll选自(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其各自任选被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、二 [(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团取代。
12.根据权利要求1的化合物,其选自 (5.)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； E) -4- (8-氨基-3-(1- (4-(吡咯烷-1-基)丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；幻-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；` (5；幻-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；幻-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；{S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
(5)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(异噁唑-3-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；万)-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-((5)-1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_3_甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(3-(丙烯酰胺基甲基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰胺基乙基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺； 硫代乙酸C?)-S-2-(2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-3-基)吡咯烧-1-基)-2_氧代乙酯； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)吡咯烷_2_基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4- (8-氨基-3-(1- (6-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-戊-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(3-环丙基丙炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-己-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺； 0?)-4-(8-氨基-3-(4-丁-2-炔酰基吗啉-3-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(Ν-甲基丁 -2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5.)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-`炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；万)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2_氟-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(异噁唑-3-基)苯甲酰胺；{S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-((5)-1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N- (4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；幻-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；幻-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-((5)-1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(3-((5)-1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)_3_甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4-(8-氨基-3-((4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺； (5；万)-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺； (5；万)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1，5_a]吡嗪-1-基)-N- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；万)-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； E) -4- (8-氨基-3-(1- (4-(吡咯烷-1-基)丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；万)-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺； (S) -4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶`-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-(CJ)-1-(该)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-(⑶-1-(⑵-4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-3_甲基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(三氟甲基)丙烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-烯酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；(5)-4-(8-氨基-3-(1-(氰基甲基)吡咯烷-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； 仏)-4-(8-氨基-3-((4-甲氧基丁 -2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； 仏)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4-(3-(1-丙烯酰胺基乙基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；幻-4-(8-氨基-3-(1-肉桂酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(批啶-2-基)苯甲酰胺； (S)-N-(1-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基)乙基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)_2_甲氧基-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2_甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-(8-氨基-3-( 丁-2-炔酰胺基甲基)咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(Ν-甲基丁 -2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[l，5-a]吡嗪-1-基)-N- (5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[l，5-a]吡嗪_1_基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺； (S) -4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (R, E) -4- (8-氨基-3- (4- (4-甲氧基丁 _2_烯酰基)吗啉_3_基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5； ^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5.)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5.)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5.)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5.)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5；幻-4-(8-氨基-3-(1-(4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[I, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； {S，^)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁 -2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； ⑶-4- (8-氨基-3-(1- (2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺； (5)-4-(8-氨基-3-(1- 丁 -2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-苯基吡啶-2-基) 苯甲酰胺，和(5.)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪_1_基)-N-(4-苯基吡啶~2~基)苯甲酰胺。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其用于治疗。
14.权利要求1至12中任一项的化合物，其用于治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症。
15.根据权利要求1至12中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症的药物的用途。
16.权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与其它治疗剂的组合产品O
17.药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。`
【文档编号】A61K31/4985GK103889987SQ201280045383
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年7月11日 优先权日:2011年7月19日
【发明者】T.A.巴夫, C.G.J.M.延斯, deA.P.A.曼, A.A.欧布里, H.C.A.赖马克斯, J.B.M.雷温克尔, J-G.斯特伦伯格, J.C.H.M.维克曼斯 申请人:默沙东有限责任公司