用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的改良方法，其选择性地并有效地抑制由表皮生长因子受体（EGFR）诱导的癌细胞的生长并且预防由酪氨酸激酶突变引起的抗药性的发展，以及其中使用的中间产物。
【专利说明】用于制备1-(4- (4- (3, A- 二氯-2-氟苯氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法及其中使用的中间产物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及用于制备1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉_6_基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的改良方法，其选择性地并有效地抑制由表皮生长因子受体诱导的癌细胞的生长并且预防由酪氨酸激酶突变引起的抗药性的发展，以及其中使用的中间产物。
【背景技术】
[0002]下面式(I )的1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐是具有抗恶性细胞增生活性(如抗肿瘤活性)的重要的药物，其可被用于选择性地和有效地处理由酪氨酸激酶突变引起的抗药性。它的游离碱形式，即，具有下面的式(II )的1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮被识别为CAS登记号1092364-38-9。
[0003]
【权利要求】
1.一种用于制备式(I )的1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤: (1)在有机碱存在下使式(珊)的化合物与卤化剂反应，随后与式(X)的化合物反应，以产生式(VI)的化合物； (2)使所述式(VI)的化合物与氨溶液在极性质子溶剂中反应，以产生式(V)的化合物； (3)在碱存在下，使所述式(V)的化合物与式(IX)的化合物在惰性极性质子溶剂中反应，以产生式(IV)的化合物； (4)使所述式(IV)的化合物与盐酸在惰性溶剂中反应，以产生式(III)的化合物；
(5)在碱存在的情况下，使所述式(III)的化合物与
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在选自由甲苯、苯和它们的混合物所组成的组中的溶剂中进行步骤(1)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中的所述有机碱选自由二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、吗啉和它们的混合物所组成的组中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中的所述卤化剂选自由亚硫酰氯、三氯氧磷和它们的混合物所组成的组中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中的所述极性质子溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和它们的混合物所组成的组中。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(3)中的所述惰性极性质子溶剂选自由N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜和它们的混合物所组成的组中。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(3)中的所述碱是选自由碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯和它们的混合物所组成的组中的碱金属碳酸盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，基于I摩尔当量的所述式(V)的化合物，以I至5摩尔当量的量使用所述碱。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(4)中的所述惰性溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮和它们的混合物所组成的组中。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，基于I摩尔当量的所述式(IV)的化合物，以3至10摩尔当量的量使用步骤(4)中的所述盐酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，在选自由四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜所组成的组中的有机溶剂中，或在所述有机溶剂和水的混合物中进行步骤(5 )。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(5)中的所述碱选自由碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺和二乙胺所组成的组中。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，基于I摩尔当量的所述式(III)的化合物，以3至5摩尔当量的量使用步骤(5)中的所述碱。·
14.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(5)进一步包括，基于所述式(III)的化合物的量，以15至30 (w/v)倍的量将所述式(II)的化合物用丙酮水溶液重结晶。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，在由甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环和它们的混合物所组成的组中的有机溶剂中进行步骤(6)。
16.式(III)的N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基_6_(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二氢氯化物:
17.式(IV)的叔丁基4-(4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)~1~甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸酯:
18.式(V)的4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇:
【文档编号】A61K31/517GK103857672SQ201280049302
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月5日 优先权日:2011年10月5日
【发明者】房极赞, 文荣沪, 张永佶 申请人:韩美科学株式会社