专利名称：(2s,3r)-n-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、其 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(2S, 3R)-N-(2_ ((3_卩比唳基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]羊_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其新的盐形式，其制备方法，新的中间体，以及治疗广泛多种病况和障碍(包括与中枢神经系统和自主神经系统功能障碍有关的那些)的方法。
背景技术：
已表明，中枢神经系统(CNS)特有的神经元烟碱样受体(NNR)以几种亚型存在，其中最常见的亚型是α4β2和α7亚型。例如，参见Schmitt，Current Med.Chem.7:749(2000)，在此通过引用将其并入本说明书。与a 7NNR亚型相互作用的配体已被提议可用于治疗多种病 况和障碍。参见Mazurov等人,Curr.Med.Chem.13:1567-1584(2006)和该文献中引用的参考文献，关于α 7神经元烟碱样受体亚型的背景理解，通过引用将其并入本说明书。这些病况和障碍中最为突出的有认知损伤、精神分裂症、炎症，血管发生，神经性疼痛和纤维肌痛。在精神分裂症患者的尸体剖检脑组织中，海马NNR数目减少。而且，相对于不吸烟的精神分裂症患者，在吸烟的精神分裂症患者中具有改善的心理效应。烟碱改善动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷。a 7NNR亚型的阻断诱导与精神分裂症中所见的类似的门控缺陷。例如，参见 Leonard 等人，Schizophrenia Bulletin22 (3):431 (1996),在此通过引用将其并入本说明书。对在具有P50听觉诱发电位门控缺陷的患者中的感觉加工进行的生化、分子和基因研究暗示了 a7NNR亚型可能在抑制性神经元途径中起作用。例如，参见Freedman 等人，Biological Psychiatry38 (I): 22 (1995),通过引用将其并入本说明书。最近，根据Heeschen 等人，J.Clin.1nvest.100:527(2002)所述，a 7NNR 被提议是血管发生的介体，通过引用将其并入本说明书。在这些研究中表明，α 7亚型的抑制减少了炎性血管发生。而且，a 7NNR已被提议作为控制神经发生和瘤生长的靶标(Utsugisawa等人，Molecular Brain Research 106 (1-2): 88 (2002)和美国专利申请 2002/0016371，通过引用将它们各自并入本说明书)。最后，最近认识到α7亚型在认知(Levin和Rezvani, Current Drug Targets:CNS and Neurological Disorders I(4):423 (2002)),神经保护(0，Neill 等人，Current Drug Targets: CNS and Neurological DisordersI (4): 399 (2002)以及 Jeyarasasingam 等人，Neuroscience 109 (2): 275 (2002))，以及神经性疼痛(Xiao 等人，Proc.Nat.Acad.Sci (US)99 (12):8360(2002))中的作用，通过引用将上述每篇参考文献并入本说明书。据报道，多种化合物与a 7NNR相互作用并已根据这一基础被提议作为治疗剂。例如，参见，PCT W099/62505, PCT W099/03859, PCT W097/30998, PCT W001/36417, PCTW002/15662, PCT WO 02/16355, PCT W002/16356, PCT W002/16357, PCT W002/16358, PCTW002/17358, Stevens 等人,Psychopharm.136:320 (1998), Dolle 等人,J.Labelled Comp.Radiopharm.44:785(2001)和 Macor 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11: 319 (2001)和其中所引用的参考文献，关于a 7NNR和被提议的治疗剂的背景教导，通过引用将上述参考文献并入本说明书。在这些化合物中，共同的结构主题是被取代的叔双环胺的结构(例如奎宁环)。也报道了类似的被取代的奎宁环化合物与毒蕈碱性受体结合。例如，参见Sabb的美国专利5，712，270以及PCT W002/00652和PCT W002/051841，关于这些化合物，通过引用将每篇参考文献并入本说明书。一些烟碱样化合物的限制是它们伴有各种不希望的副作用，例如通过刺激肌肉和神经节受体而引起的那些副作用。继续需要用于预防或治疗各种病况或障碍诸如CNS障碍，包括缓解这些障碍的症状的化合物、组合物和方法，其中所述化合物表现出具有有益效果的烟碱样药理学，即，影响CNS发挥作用，但无显著的有关副作用。仍然需要影响CNS功能而不显著影响那些可能诱导不希望的副作用诸如在心血管和骨骼肌部位处的明显活性的烟碱样受体亚型的化合物、组合物和方法。本发明提供了这类化合物、组合物和方法。发明概述
本发明的一个方面是(2S，3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面是实质上纯形式的(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面是实质上不含(2S，3S)、(2R，3S)或(2R，3R)异构体的(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。另外，本发明的另一个方面是立体异构体富集的(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是90%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是95%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是98%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是99%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是99.5%或更大。本发明的另一个方面是(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的酸盐，其中所述酸选自:盐酸，硫酸，磷酸，马来酸，对甲苯磺酸，半乳糖二酸(粘酸)，D-扁桃酸，D-酒石酸，甲磺酸，R-和S-1O-樟脑磺酸，酮戊二酸或马尿酸。在一个实施方案中，(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺与酸的化学计量是2:1、1:1或1:2。在一个实施方案中，所述化学计量是1:1。本发明的一个实施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐或其水合物或溶剂合物，包括部分水合物或部分溶剂合物。另一个实施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺一盐酸盐或其水合物或溶剂合物，包括部分水合物或部分溶剂合物。本发明还提供了 (25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和新的中间体的可放大规模的合成。本发明的范围包括本说明书所述的各方面、实施方案和优先选择的所有组合。
图1A1-1A4图示了在哺乳动物GH4C1细胞中表达的大鼠α 7受体对(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；外消旋物，即(2S, 3R)、(2R, 3S)、(2R, 3R)和(2S, 3S)的混合物；单独的立体异构体；以及乙酰胆碱(ACh)的应答。图1B图示了在哺乳动物GH4C1细胞中表达的大鼠α 7受体对处于有效血浆浓度范围内的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；外消旋物，即(2S, 3R)、(2R, 3S)、(2R, 3R)和(2S, 3S)的混合物；以及单独的立体异构体的功能应答的比较。图2A图示了在非洲蟾蜍卵母细胞中表达的人α 7受体对(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的应答。图2B图示了在施用所示浓度的化合物后人α 7受体的对照应答。将数据归一化为在实验激动剂诱发的应答前5分钟所获得的对照300 μ M ACh应答的净电荷。每个点代表至少4个卵母细胞的归一化应答的平均数土SEM。图3图示了在物体识别(OR)模型中的`认知作用的评价，证明了(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺以0.3和lmg/kg腹膜内给药时具有积极影响，*p〈0.5。图4图示了在OR模型中的认知作用的评价，证明了(2S，3R) -N- (2_ ((3_吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺在宽的剂量范围(0.3-1Omg/kg)内口服给药时具有积极影响，*p〈0.5。图5图示了腹膜内给药的(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺在OR任务中在预防由MK-801 (亦称地佐环平，一种市售的NMDA受体的非竞争性拮抗剂)诱导的认知缺陷中的作用。图6图示了在OR任务中由用介质处理的组在最后的亚急性给药(经口给药)后30分钟、6小时或24小时在物体A上所花费的平均时间相对于在物体B上所花费的平均时间没有显著差别(分别是P=0.17，p=0.35和p=0.12)。或者，在最后的亚急性给药0.3mg/kg的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺后30分钟、2小时、6小时和18小时，受试者探索物体B (新的物体)比探索物体A (熟悉的物体)花费显著(P〈0.05)更多的时间。另外，在用0.3mg/kg的(2S，3R)-N-(2-((3-_啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺处理的动物中的认知指数在2小时(75%)和6小时(71%)显著高于在最后给药后30分钟时用介质处理的组的认知指数(54%)。图7图示了在放射状臂形迷宫(RAM)模型中的认知作用的评价。在每日训练期间之前30分钟口服给药(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(0.1、0.3和1.0mg/kg)。在给药的第二周期间，在用0.3mg/kg的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺处理的组中，任务的行为表现的改善是明显的。图8图示了作为由多巴胺过度刺激所诱导的活动过强行为被测量的抗精神病效果的研究，表明(2S，31 )4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺(0.3和1.0mg/kg ;皮下给药)在大鼠中皮下给药后减弱由阿扑吗啡(1.0mg/kg)所诱导的运动活性过强。图9图示了抗精神病评价，前脉冲抑制，显示由阿扑吗啡诱导的缺陷在皮下给药后被(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺的预处理所逆转。图1OA图示了(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一盐酸盐的X射线结晶学分析的结果，确认了该物质的绝对立体化学。被描绘的化合物是部分水合的盐酸盐，完全有序的氯离子和在不对称单元中部分占据的水分子显示了这一点。图1OB图示了(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一盐酸盐的X射线结晶学分析的结果，确认了该物质的绝对立体化学，使用编号方案描述供参考。视图是向下观察晶胞的结晶学b-轴。分子之间的氢键用虚线表不。图1IA 图示了(21 ，31 )4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛 _3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺对氯苯甲酸盐的X射线结晶学分析的结果，确认了该物质的绝对立体化学。图1lB 图示了(21 ，31 )4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛 _3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺对氯苯甲酸盐的X射线结晶学分析的结果，确立了该物质的绝对立体化学，使用编号方案描述供参考。图12图示了表征N-(2-((3_吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺的四种立体异构体的完整色谱图，其中2S，3R在5.3分钟保留时间处显示出峰，2R，3S在7.3分钟的保留时间处显示出峰，2R，3R在8.2分钟的保留时间处显示出峰，以及2S，3S在12.4分钟的保留时间处显示出峰。如本说明书中所述，分析以提供了足够的分辨率所需的流动相形成60:40:0.2的己烷:乙醇:二正丁胺的组合物，流速为1.0毫升/分钟，柱温为20°C，以及UV检测波长是270nm。图13是(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一盐酸盐的XRPD，图示了观察图形(较亮)和计算图形(较暗)。两个图形在2 Θ值方面是一致的，在强度和峰宽方面的较小差别可归于仪器分辨率和优选取向效应。如本说明书中所述，其它较小差异可归因于由于在室温下被收集的观察数据和从120K的结构计算的数据所导致的温度变动。图14是(2S，3R) -N- (2_ ((3_吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃-2-甲酰胺一甲苯磺酸盐的XRPD。发明的详细说明 对a 7NNR亚型具有亲合力(彡InM Ki值)和选择性的具体化合物(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺在认知(认知增强)和精神病(抗精神病效果)的动物模型中显示了功效。本发明的一个方面是(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。另一个方面是实质上纯形式的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其药学上可接受的盐。另一个方面是实质上不含(2S，3S)、(2R, 3S)或(2R，3R)异构体的(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其药学上可接受的盐。另外，另一个方面是立体异构体富集的(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是90%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是95%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是98%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量99%或更大。在一个实施方案中，对映体和/或非对映体过量是99.5%或更大。本发明的另一个方面是(25，3幻^(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的酸盐，其中所述酸选自:盐酸，硫酸，磷酸，马来酸，对甲苯磺酸，半乳糖二酸(粘酸)，D-扁桃酸，D-酒石酸，甲磺酸，R-和S-10-樟脑磺酸，酮戊二酸或马尿酸。在一个实施方案中，(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺与酸的化学计量是2:1、1:1或1:2。在一个实施方案中，所述化学计量是1:1。本发明的一个实施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐或其水合物或溶剂合物，包括部分水合物或部分溶剂合物。另一个实施方案是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺一盐酸盐或其水合物或溶剂合物，包括部分水合物或部分溶剂合物。 本发明的另一个方面是(2S, 3R)-(2_((3_卩比唳基)甲基)-3-氨基_1_氮杂双环[2.2.2]辛烷。本发明的另一个方面是包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的另一个方面是治疗或预防中枢神经系统障碍、炎症、疼痛或新血管形成方法，它包括给予本发明的化合物。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍以正常神经递质释放的改变为特征。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍选自轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默病型痴呆、阿尔茨海默病、莱维体(Lewy Body)痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS相关性痴呆、HIV痴呆、多发性脑梗塞、帕金森神经功能障碍、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、抑郁症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍选自阿尔茨海默病、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。
本发明的另一个方面包括本发明的化合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍、炎症、疼痛或新血管形成的药物中的用途。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍以正常神经递质释放的改变为特征。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍选自轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默病型痴呆、阿尔茨海默病、莱维小体痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS相关性痴呆、HIV痴呆、多发性脑梗塞、帕金森神经功能障碍、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、抑郁症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍选自阿尔茨海默病、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。本发明的另一个方面是用于治疗或预防中枢神经系统障碍、炎症、疼痛或新血管形成的本发明的化合物。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍以正常神经递质释放的改变为特征。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍选自轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默病型痴呆、阿尔茨海默病、莱维小体痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS相关性痴呆、HIV痴呆、多发性脑梗塞、帕金森神经功能障碍、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、抑郁症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。在一个实施方案中，所述中枢神经系统障碍选自阿尔茨海默病、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。
在上述的方法和用途中，在本发明的一个实施方案中，有效剂量为每24小时期间约I晕克至10晕克。本发明的另一个方面是通过(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮的依次动力学拆分和立体选择性还原胺化，制备(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法。本发明的范围包括本说明书所述的各方面、实施方案和优先选择的所有组合。药物候选物的商业性开发涉及许多步骤，包括按比例放大化学合成和纯化，发现最佳的盐形式，等等。在药物组合物的制剂中，药物物质优选处于可方便地进行处理和加工的形式。需要考虑的事项包括商业可行性以及制造的一致性。另外，在制备药物组合物中，重要的是在给药至患者后，提供可靠的、可重现的和恒定的药物血浆浓度曲线。活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存期限”也是非常重要的因素。这些药物物质和包含这些药物物质的组合物应优选能够在可估计的时段内被有效保存，在活性组分的物化特征方面(例如，其化学组成，密度、吸湿性和溶解性)不表现出重大变化。另外，同样重要的是能够提供尽可能化学纯的形式的药物。在下文中更详细地讨论本发明的这些特征。1.化合物本发明的化合物是由以下化合物A表示的(2S，3R) -N (2_ ((3_吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或化合物A的药学上可接受的盐的形式。
权利要求
1.化合物(2S，3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基_1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其实质上不含(25，35)^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、(2R, 3S)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺或其药学上可接受的盐或(21 ，31 )^(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍、炎症、疼痛或新血管形成。
3.权利要求2的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默病型痴呆、阿尔茨海默病、莱维小体痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS相关性痴呆、HIV痴呆、多发性脑梗塞、帕金森神经功能障碍、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、抑郁症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。
4.权利要求2的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自阿尔茨海默病、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。
5.权利要求2的用途，其中所述中枢神经系统障碍是精神分裂症或精神分裂症中的认知功能障碍。
6.权利要求2的用途，其中所述中枢神经系统障碍是注意缺陷障碍或注意涣散多动症。
7.药物组合物，它包 含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
8.制备(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，它包括依次动力学拆分和立体选择性还原胺化(2-((3-卩比唳基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]羊-3-酮。
9.制备(25，3幻4-(2-(3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，它包括(25，3幻-(2-((3-吡啶基)甲基)_3_氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烧的中间体。
10.立体异构体富集的(25，3幻-2-((3-吡啶基)甲基)-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烧。
11.立体异构体富集的(25)-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛烷_3_酮二 -对甲苯酰基-D-酒石酸盐。
全文摘要
本发明涉及(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、其新的盐形式、其制备方法、新的中间体和治疗多种病况和障碍的方法，所述病况和障碍包括与中枢神经系统和自主神经系统功能障碍有关的那些病况和障碍。
文档编号A61P29/00GK103172628SQ201310048900
公开日2013年6月26日 申请日期2008年8月1日 优先权日2007年8月2日
发明者M·本切里夫, L·本森, G·M·达尔, N·费德洛夫, G·J·加托, J·金奈斯, K·G·乔丹, J·马休, A·A·马祖罗夫, 苗蓝, J·A·穆诺茨, I·费弗, S·费弗, T·Y·菲力普斯 申请人:塔加西普特公司