一种组合物在制备治疗肝脏胰岛素抗性的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种组合物在制备治疗肝脏胰岛素抗性的药物中的应用，所述组合物包含治疗有效量的1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治疗有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为3:1～1:3。实验证明，所述两种药物的联合使用，可以有效治疗肝脏胰岛素抗性，且在治疗肝脏胰岛素抗性的同时，治疗伴生的高血压、糖尿病等症状。
【专利说明】一种组合物在制备治疗肝脏胰岛素抗性的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物，具体涉及一种组合物在制备治疗肝脏胰岛素抗性的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]胰岛素抗性(英文:Insulin resistance),是指正常数量的胰岛素不足以产生对脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞的正常的胰岛素响应的状况。在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。
[0003]一个具有正常代谢的人，胰岛素是在进食后由胰腺内的胰岛细胞分泌的，它传递信号给体内的胰岛素感应组织(例如肌肉与脂肪)，使之通过吸收葡萄糖来降低血糖含量到一个正常值(大约5mmol/L，或90mg/dL)。
[0004]在一个胰岛素抗性的人体内，正常水平的胰岛素无法激发诱导肌肉和脂肪细胞吸收葡萄糖的信号。为了对此进行补偿，胰岛素抗性个体的胰腺释放大量的胰岛素，以使足够的细胞被激发来吸收葡萄糖。通常情况下，这会导致在餐后数小时后血糖含量的急剧下降和低血糖反应。
[0005]最常见的胰岛素抗性类型和一种被称作代谢综合征的病状联系在一起。胰岛素抗性可以发展为彻底的二型糖尿病。常见的是餐后高血糖症，在这种情况下，胰腺β_细胞无法产生足够的胰岛素来保持正常血糖水平。β-细胞在高血糖的情况下无力分泌更多的胰岛素是从胰岛素抗性向二型糖尿病转变的特征。
[0006]许多病症都可以使人体对胰岛素变得越来越抵抗，例如感染(由细胞因子肿瘤坏死因子α介导)、酸毒症、过高的压力、吸烟及接触二手烟。近期研究着力于脂肪因子(由脂肪细胞制造的细胞因子)对胰岛素抗性的成因。胰岛素抗性也可能与特定的药物(例如糖皮质激素)有关。
[0007]不论成因，提高的血糖含量都会导致蛋白质的糖基化。那些患有内脏肥厚(即在腹部肌肉壁下储存大量的脂肪组织-区别于皮下脂肪或皮肤与肌肉之间的脂肪)，高血压，高血糖症和坏血脂症(导致增高甘油三酸脂、小低密度脂蛋白颗粒和降低高密度脂蛋白胆固醇水平)的是常见的胰岛素抗性人群。胰岛素抗性还经常和超凝结状态(削弱的纤维蛋白溶解能力)，以及增高的发炎细胞因子水平相关。
[0008]胰岛素抗性也偶见于使用胰岛素的病人中。在这种情况下，胰岛素抗体的形成导致了在服用胰岛素后葡萄糖含量下降低于期望(高血糖)。随着八十年代人类胰岛素及类似物的发展应用以及动物胰岛素(例如猪，牛)的削减，这类胰岛素抗性变得很少见。
[0009]针对胰岛素抗性的初步处理是运动、减肥、戒烟及避免二手烟。对有些个体，低甘油指数或低碳水化合物的饮食或许也有帮助。斋戒(禁食)可能也有作用。甲福明二甲双胍(metformin,抗糖尿病药、降血糖药)和噻唑烧二酮(thiazolidined1nes)都会改善胰岛素抗性；他们可被用来治疗二型糖尿病，但目前不被用来治疗胰岛素抗性。(NIRC编辑:不管怎么样，甲福明二甲双胍，美国第八位最常用处方药，经常在不顾FDA指导的情况下，被用来对抗前驱糖尿病和胰岛素抗性。)相对而言，生长素替代疗法可能会增强对胰岛素的抗性。
[0010]糖尿病预防计划表明运动和节食在降低进行性二型糖尿病风险上比甲福明二甲双胍有效两倍。同样的研究显示，结合运动和节食，甲福明二甲双胍产生最戏剧化的作用。
[0011]一些类型的单不饱和脂肪酸和饱和脂肪会促进胰岛素抗性，而一些多不饱和脂肪酸(欧美茄-3)可以增加胰岛素敏感性。有些科学研究显示吡啶酸铬(chromiumpicolinate)可以增加胰岛素敏感性,特别是针对二型糖尿病,但其他研究并不显示这种效应。
[0012]但现有技术中，对肝脏胰岛素抗性的治疗药剂，往往价格高昂，效率也往往不尽如人意。
【发明内容】
[0013]本发明的目的在于提供治疗肝脏胰岛素抗性的药物。
[0014]本发明的目的之一在于提供一种组合物在制备治疗肝脏胰岛素抗性的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的I’-(IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6- 二氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7(1Η)_酮，和治疗有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为3:1?1:3。
[0015]I’ -(IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6_ 二氢螺[吲唑_5，4’ -哌啶]_7 (IH)-酮用于治疗可通过抑制乙酰辅酶A羧化酶而进行调节的疾病、病况或病症的用途。
[0016]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)为在大多数物种中发现的酶家族，且经由催化从乙酰辅酶A产生丙二酰基-CoA而与脂肪酸合成和代谢有关。在哺乳动物中，已确定了 ACC酶的2种同种型。ACC1，其在脂质合成组织(诸如脂肪和肝脏)中以高水平表达，控制长链脂肪酸的生物合成中的第一关键步骤。如果乙酰辅酶A不被羧酸化以形成丙二酰基-CoA，那么其将使用柠檬酸循环(Krebs cycle)进行代谢。ACC2，其是肝脏ACC的次要组分，但在心脏和骨骼肌肉中是主要的同种型，催化在线粒体的胞质表面产生丙二酰基-CoA，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶调节在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通过增加脂肪酸利用和通过阻止从头脂肪酸合成的增加，ACC抑制剂(ACC-1)的慢性施用也可在消费高或低脂饮食的肥胖者体内耗尽肝脏和脂肪组织甘油三酯(TG)储存，从而导致体脂肪的选择性损耗。
[0017]4-[5_氰基-4-({2_氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯调节G-蛋白偶联受体的活性。特别地，此类化合物调节GPR119。因此，此类化合物可用于治疗其中GPR119活性促成疾病病理或症状的疾病，诸如糖尿病。此类病状的实例包括高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人的隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良。此类化合物可用于治疗神经病症，诸如阿尔茨海默病、精神分裂症及认知不良。此类化合物也有利于胃肠病，诸如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等。此类化合物也可用于刺激肥胖症患者(尤其是受糖尿病困扰的患者)减轻体重。
[0018]本发明对现有技术的贡献，就在于所述特定两种药物的联合使用。实验证明，所述两种药物的联合使用，可以有效治疗肝脏胰岛素抗性，且在治疗肝脏胰岛素抗性的同时，治疗伴生的闻血压、糖尿病等症状。
【具体实施方式】
[0019]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0020]实施例1
[0021]一种组合物在制备治疗肝脏胰岛素抗性的药物中的应用，所属组合物包含治疗有效量的I’ -(IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6- 二氢螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7(1H)-酮，和治疗有效量的4- [5-氰基-4- ({2-氟-4- [1- (2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为1:1。
[0022]实验证明，所述两种药物的联合使用，可以有效治疗肝脏胰岛素抗性，且在治疗肝脏胰岛素抗性的同时，治疗伴生的高血压、糖尿病等症状。
[0023] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种组合物在制备治疗肝脏胰岛素抗性的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的I’-(IH-吲唑-5-羰基)-1-异丙基-4，6-二氢螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7(1H)_酮，和治疗有效量的4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[l-(2-羟基乙基)-1Η-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯，二者的质量比为3:1?1:3。
【文档编号】A61K31/438GK104274448SQ201310291252
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】王岳荣 申请人:无锡信达医疗器械有限公司